秦军灭赵、破燕并魏后，紧接着大举进攻楚国。当时楚仍为中国南方大国，拥有今河南西部及东南部，山东南部，湖北、湖南两省，洞庭湖以东和江西、安徽、江苏、浙江全部。
楚国此时尚有对秦作战所需要的实力。秦始皇认为年少壮勇的将军李信，曾以数千兵急追燕太子丹于衍水，并获得了胜利，是率兵攻楚的理想将领。于是便委以重任，并问李信说，如果派兵攻楚，需要多少兵马？李信答复说“不过用20万人”。始皇又问王翦，王翦则说“非60万人不可”。始皇不同意王翦的意见，而同意李信的说法，当即说：“王老将军老矣，何怯也！李将军果然壮勇，其言是也。”王翦以言不见用，谢病告老，归还频阳。
秦军排除楚边境部队的抵抗，于汝河南北分向寝、平舆展开攻击，击破楚军，李信军占领了平舆，蒙恬军占领寝城。秦军未遇楚军重大抵抗，进占两城后，渡过洪河东进。
楚军统帅项燕以秦军转变进军方向，孤军深入，立即率楚军主力，兼程急进，追击秦军于棠溪，给秦军以沉重打击。李信战败，率军往城父方向撤退。楚军乘胜猛追，3昼夜战斗不息。秦军连日所筑营垒，都被楚军攻破，都尉一级将领7人阵亡，李信军损失惨重，多亏城父蒙恬军的掩护，李信得以突围逃回秦境，才免被俘。这是秦统一战争中宜安战后，又一次重大的挫折。
秦军遭受重大挫折，秦始皇虽然感到自己当初对统帅人选有误，但并未动摇灭楚之决心，仍然继续进行灭楚战争。李信失败后，秦军统帅一职只有重行起用王翦。秦始皇移樽就教，亲往王翦家乡频阳邀请王翦出任秦军统帅。王翦谢绝说，身体不好，难以从命。秦始皇则坚持请他出征，并问他有什么要求。王翦此时才说：“大王必不得已用臣，非60万人不可”。秦始皇应允。王翦于是接替李信，担任秦军统帅，率领60万大军对楚作战。秦始皇亲送王翦至京郊灞水之滨。王翦请求秦王多赐给他一些田宅。秦王答应了他的要求，王翦遂带兵东去。
大举伐楚。公元前225年，秦始皇派李信率军攻楚。李信轻敌冒进，先胜后败。公元前224年，秦始皇亲请老将王翦，令率60万大军伐楚。大破楚军于蕲南，杀楚将项燕，占领楚国大片领土。公元前223年，王翦与蒙武合攻楚都寿春，俘获楚王负刍。次年王翦又率军渡过长江，平定了楚国的江南地区，降服百越之君。楚国宣告灭亡。
吞灭齐国。楚国灭亡后，秦始皇派王贲率军深入东北，扫除燕、赵残余势力。公元前222年，王贲攻占辽东，俘虏了燕王喜。接着攻下代城，俘虏了代王嘉。燕、赵两国彻底灭亡。至此，东方六国中就只剩下齐国。公元前221年，秦始皇命王贲率秦军从燕国边界南下进攻齐国。王贲以迅雷不及掩耳之势，在没有遇到什么抵抗的情况下，猝然攻入齐都临淄。齐王建入秦投降，齐国也被纳入秦国的版图。
在连番的苦战后，大秦帝国，终于横扫六国，一统天下……
大秦帝国之所以会胜利，倒是有几个原因……
首先，商鞅变法之后，秦国的国力变的空前强大，变法立于秦国的农业和征兵的强盛，所谓变法，也相当于是真正的改革……
以前，刑不上大夫，礼不下庶人！
这句话，出自春秋时期成书的《礼记》。自秦汉以来，对这句话的解释都是“庶人没有资格受礼遇，大夫拥有特权不受刑”……
而商鞅变法之后，就算是天子犯法，也与庶民同罪！
商鞅变法虽然强盛了秦国，可是，变法过程中，却得罪了世袭的那些权贵，秦孝公在世时，曾经对商鞅说过：“信君如信吾！”
意思就是说，信商鞅，就如同相信自己一般……全力支持变法……
可是最后，虽然变法行通了，可是，秦孝公死后，太子即位，最终，商鞅却落得个车裂的极刑。
有人说，是因为太子当年曾经滥杀无辜，商鞅知道太子将来要继承皇位的，但是变法后，言天子犯法与庶民同罪！商鞅又不能对太子真的动刑惩戒，便割了太子太傅公子虔的鼻子。
商鞅言：“太子年少，他犯下这等弥天大错，全是因为师傅管教不佳导致……”
最终，公子虔的鼻子，就没保住……等太子继位后，公子虔进言皇上，最终，商鞅死……
可真正的情况，是这样的么？是么……
其实不然，真是的情况，个人愚见，也许是为了缓和当时秦国当权统治者和诸多王公贵族之间的间隙。
商鞅得罪了太多的本国王宫贵族，如果不杀商鞅，难以平他们的愤怒！
从古至今，穷人和富人的利益，总是有着这样那样的诸多冲突，商鞅变法，穷人的利益得到了提高，却殃及了富人，权贵的利益。
以前，战场上，不论你当兵的，怎么立功，立多大的军功，就算你活下来，混到最后充其量是一个老兵，而农耕者，不论你怎么努力的去种地，最后，一年下来，你依旧只有那么点收获，其余的，都会成为国家的……
勤耕者不能温饱，当兵者立功无赏！如此下来，军士、农夫，还哪里有什么积极性了？如此一来，国力也将会越来越虚弱，泱泱大秦，最终，只能沦为一个弱者的国度……
秦孝公被商鞅的一番话，感动的泪流满面，他明白，国力想要强盛，就必须有所改革……
因为当时的官府，朝令夕改已经是惯例，所以，公信早就失掉了……
商鞅想了一个办法——就是“立木取信”
商鞅变法的条令已经完备，还没有公布，商鞅担心人民不相信自己，于是就在首都的集市南门树立了一根三丈高的木头，招募能把它搬到北门的人，做到的人就给他十金。百姓们认为奇怪，没有一个人敢去搬动木头。
商鞅又说：“能搬的人给他五十金。”
有一个人搬动了那木头，商鞅就给了他五十金，用这个方法来表明自己不欺骗民众，终于商鞅公布了法令。
商鞅变法，最终虽然让秦国强盛起来，但是，触及了权贵们的利益，最终，商鞅被处于极刑——车裂之刑！
秦孝公死后，太子继位，守旧的贵族诬告商鞅造反商鞅被处死……这说明了什么？
是……欲加之罪，何患无辞。在权力面前，正义是无力的，罪名到底也只是个借口？
还是……任何改革必将遇到既得利益集团的疯狂反扑。你占了人家的房分了人家的地，人家能乐意吗？所以什么菜刀、砖头、臭鸡蛋之类的都朝向改革者而来？
还是……无论改革成功与否，改革者的下场必不会很好，除非你是最高权力者。只要你不是最高权力，结局往往惨淡，失败了你就是当权者的替罪羊，成功了就是狡兔死走狗烹。先秦的商鞅吴起，北宋的王安石，朱明的张居正，满清的康有为，而今的朱总理，好的黯然下野，差的身首异处，甚者灭门亡族，奈何奈何！