面对如此的大好形势，王皇后劝永历帝要捐弃前嫌，以组成基础更广泛的抗清统一战线。那么首先就要与先前的敌人，推翻明王朝的农民军结盟，协同抗清。朱由榔深以为是，于是朝廷就派人到各地联络李自成的大顺军余部。自从李自成死后，其余部分为二支，分别由郝摇旗、刘体纯和李过、高一功率领，先后在湖南、湖北，与明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡等联合抗清。1648年，郝摇旗部就参加了桂林保卫战。年底，又大败清军于全州，进入湖南。在湖南，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，连克连捷，几乎收复了湖南全境。这时，广东、四川等地的抗清斗争再度兴起，在江西的降清将领金声桓和在广州的降清将领李成栋先后反正，清军后方的抗清力量也趁势发动了广泛的攻势。永历政权控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川等七省。一时声威大震，出现了南明时期抗清斗争少有的高潮。
但永历政权是各种势力的联合体，内部矛盾重重。文官与武将间互相轻视、互相争夺权利。而且文官间有“阉党”与“清流”之分、武将中有“吴党”与“楚党”之争以及义军与正规军之别。各派政治势力互相攻讦，明朝将领要利用义军打击敌人，只要形势稍有好转，人人就打自己的小九九，义军更是各方面排挤打击的对象，如此乱象，如何团结御辱？这就给了清军以可乘之机。1649-1650年，农民军将领何腾蛟、瞿式耜先后在湘潭、桂林的战役中被俘牺牲，清军重新占领湖南、广西；其它刚刚收复的失地也相继丢失了。不久，李过病亡，其子李来亨伤心之余，同其他农民军将领一起，率部脱离南明政权，独立抗清。
好形势一旦失去，将永不再来。朱由榔病急乱投医，永历六年（1652）冬十月，他无奈地接受了名声不好的张献忠余部孙可望、李定国联合抗清的建议。明知山有虎，偏向虎山行，也是心存侥幸之举。朱由榔率全体皇室成员来到在贵州安隆所（今贵州安龙）孙可望的大本营。说好听一点是孙可望要尊他这个皇帝，说不好听一点，是他走投无路时的投靠或是自投樊笼。孙可望遂改安隆所为安隆府，作为皇帝的行宫。实际上，孙可望只是想借用一下他的招牌，哪里把永历帝放在眼里？遑论听其指挥了。他每年送给皇室银8000两、面30000斤、米600石，作为永历帝及朝臣的口粮，俸薪当然没有了。在孙可望的意识里，他从来没把庞大的朝廷当作一回事的，他发文书给从官，也只写道：“皇帝一名，皇后一名及从官数名”而已。当时，孙可望、李定国尚据有云南全境，还是具有一定的势力，对清朝形成威胁。只要戮力抗清，形势还不至于糟糕到不可收拾的地步。可是很悲哀啊，在此生死攸关之际，孙可望、李定国之间却爆发了不可调和的矛盾，形势急转直下，优势顿失。孙可望妒忌李定国功高势大，阴谋置李定国于死地。不甘受辱的李定国只得率领8万将士出走，东出广西，一路攻下桂林，使驻守桂林的清定南王孔有德战败自杀；随后又攻入湖南，在衡州杀清军统帅敬谨亲王尼堪，“两蹶名王，天下震动”。接着又避走广东，希望与郑成功会师，收复广州，但战斗失利，实力大损。
这时候只有孙可望深具实力了。永历朝部分权臣见风使舵，纷纷投靠孙可望。刘文秀亦出击四川，克复川南。东南沿海的张煌言等抗清军队，也表示接受永历封号。南明朝廷大臣马吉翔和太监宠天寿利令智昏，甚至怂恿孙可望“受禅”篡夺帝位。因为形势对孙可望有利，永历帝在傲慢无礼的孙可望面前，是大气也不敢出，窝囊得像个小媳妇似的。但是，权臣们的厚颜无耻和孙可望的狼子野心，激起了朝中大臣吴贞毓、张福禄、全为国等18人的极大愤慨，他们便暗中联络正在广东出征的李定国，请他回师护銮，迎接永历帝。谁知谋事不秘，走漏了消息。永历八年（1654）三月，孙可望大兴“密诏之狱”，到处捕人杀人，一时之间，白色恐怖笼罩着整个南明朝廷。张福禄、全为国急急忙忙向坤宁宫逃去，请求王皇后救命，想着或许只有王皇后的道德力量才能拯救他们。哪知庞天寿等人一直尾追其后，不顾君臣之礼，硬闯宫门，在王皇后面前把张福禄、全为国抓获。王皇后力阻未果，反而受到庞天寿的肆意辱骂。王皇后哪受过这等小人之气，哽咽得话都说不出来。结果，希望扭转乾坤的这18人全部被杀害。
马吉翔、庞天寿是小人，攀附权贵，见皇室势孤，就向孙可望献媚，他们对孙可望说，实际上他的最大敌人，不是被杀掉的那18人，他们只是小喽罗，而头目是王皇后，她在坤宁宫救人，就是杀掉她的最好的理由。于是他们指使同党，上疏永历帝，历数王皇后干预朝政，破坏祖宗规矩的莫须有之罪，主张立即废掉。他们之所以这样做，就是为孙可望登上帝位作铺垫。
王皇后得知详情，思绪万千。她含着眼泪对永历帝哭诉道：“这真是末世之悲，缺少忠义之士，西汉末期王莽篡汉的悲剧，就要重演了，大明何辜负于他们，竟要断送大明江山。”说完泣不成声，永历帝也陪着垂泪，彼此唏嘘无语，又无可奈何。只是形势的发展，使孙可望不得不权衡利弊，未敢下手。王皇后这才保住了性命，也使得永历帝能够继续苟延残喘八九年之久。
1656年，李定国回师云南，孙可望率军迎战李定国。孙可望兵力虽众，但民望尽失，又骄横妒功，军心不附。不少将士在阵前纷纷倒戈，李定国一路凯歌，并接走了被孙可望劫持的永历帝。公元1658年，孙可望在绝望之余，率部降清，而贵州、广西等地均为清军进占，朱由榔赖以立身的地盘已所剩无几。朱由榔无奈，只好暂避走缅甸境内，被缅甸人解除了武装，安置于草房之中。