扬州安定下来了，史可法为了广召天下人才，设立礼贤官。又上《论人才疏》，主张打破常规，不拘一格，荐举选拔人才，调军前使用。他的礼贤馆的确吸收了不少的人才，后来有的在扬州保卫战中牺牲，有的成为各地抗清活动的骨干。例如有个吴尔填，曾在北京失陷时归顺过农民军。李自成从北京败退，他回到南方。马士英要治他“降贼”之罪，他便来投靠史可法，请求从军“赎罪”；并砍下自己的小手指让乡人带给父亲，请父亲予之以全部家产抗击清军。史可法不计前嫌接纳了他。吴尔填后来果在扬州保卫战争中壮烈牺牲。由于史可法任用了吴尔填这样的“降贼”，朝中的反对派大作文章，大肆攻击：“督师之地，为招亡纳叛之区；阁部之前，为藏污纳垢之所。”对于恶意中伤，史可法置之不理，不屑一辩。事实胜于雄辩，后来的扬州保卫战中，礼贤馆的多数人都为抗清而献身。
此时清廷的《谕南朝官绅军民文告》传到了南方，这时南明方面才知道北京已为清所占，李自成败退山陕。当时清朝吞并全国的图谋还未充分表露，吴三桂则被讹传为申包胥式的“乞师复仇”英雄，因此弘光朝廷上下正在做着封赏吴三桂与联清灭闯的美梦。从表面上看，史可法一度也是附和的。但是，他并不是一味主张向清妥协，主要是想以此来延缓清军的南下，抓住清军与大顺军在北方“两虎相斗，南牧未遑”的时机，北取中原。
这个战略意图，在他的《请进取疏》中，表述得非常明白。应该说，站在当时南明的角度和立场来考虑问题，这不失为一个现实可行的方案。由于崇祯皇帝是李自成逼死的，当今皇上的父亲福王朱常洵也是李自成处死的。“君父之仇不共戴天”，身为大明臣子，此时史可法是连做梦也不敢想到与李自成联合抗清的。作为南明的主要军事负责人，他一心想的是要抢在清朝彻底打败李自成之前，收复当时处于相对真空状态的中原地区，以为下一步不可避免的抗清战争争取到一个有利的战略地位。此时史可法心中，是将“靖内寇”与“制外夷”等量齐观的。随着清朝统治中国野心的公开显露，史可法便将注意重心转到抗清上来了。
就在史可法督师扬州、力拒清军时，南明朝内一片混乱。马士英夺取相权，重施“挟天子以令诸侯”的故技，招纳贪官污吏，陷害忠良，排除吕大器、姜曰广、高弘图等人。阮大铖则被福王任命为兵部尚书，把持军事大权，并企图借“妖僧案”株连打击史公。弘光帝朱由崧则以“万事何如杯在手，百年几见月当头”为座右铭，终日沉湎于酒色，与娼优、乐人和梨园子弟在一起寻欢作乐，人称“老神仙”。弘光元年八月，他又传令选妃子，使得“闾井骚然，苏杭民间婚娶一空”。朝中腐败已达到极点。督师扬州的史可法面对这些情况，疾首痛心，屡次上疏劝谏，要弘光帝卧薪尝胆，藉甲枕戈，奖率诸臣，报仇雪耻，恢复故土，告慰先帝，不可以以江南片席之地以求偏安。其疏中言辞极为恳切。然而弘光帝充耳不闻，依然故我。他和朝中人士皆依恃长江天险，仍终日逍遥，“清歌漏屋之内，痛饮焚屋之中”，毫无危机感。
九月初，高杰与黄得功之间因偶然事件，又爆发了冲突。双方剑拔弩张，准备决一死战。史可法费尽了力气，好不容易才将它平息下来。为了动员高杰出师北伐，史可法连自己的督师府也让给高杰妻儿住，自己住偏房。在史可法的精诚感召之下，高杰发生了很大的转变，成为一名锐意进取的爱国将领。
与此同时，发生了一件意义非同寻常的事件，清朝最高统治者摄政王多尔衮致史可法的信到了扬州。史可法将书信上交朝廷，并且修书作答。这一来一往两封书信，辞令都很优美，成了历史上脍炙人口的两篇名文。多尔衮怀着灭亡明朝的勃勃野心，手握强大的八旗兵武力，在信中极尽纵横捭阖、强词夺理，气焰咄咄逼人。他把清军占据北京说成是“得之于闯贼，非取之于明国”。清是为明朝报仇雪耻的，凡是忠臣孝子，都该感恩图报。南明王朝另立国号，便是天有二日，是为敌国。如果不归顺大清，他便要与李自成合伙，一道来消灭南明。最后多尔衮又搬出吴三桂为样板，用高爵厚禄向史可法进行诱降；还以贬弘光、捧史可法的手法，图谋挑动弘光对史可法的怀疑和不满。
史可法刚刚调解了黄、高间的冲突，又遇到马士英从中掣肘，弘光对他的信任度也极其有限，实力地位是十分疲软的。在这种情况下，史可法复书的调子是语谦而意决，适当妥协而不失原则。他委婉地将多尔衮的无理要求和指责一一驳回。在多尔衮的来书中，还向史可法抛出了一个同以讨贼为心的圈套。史可法举历史上“契丹和宋，止岁输以金缯；回鹘助唐，原不利其土地”为例证，向多尔衮提出“合师进讨，问罪秦中，共枭逆贼之头”的反建议。这就将了多尔衮一军：你要“同以讨贼为心”，很好！事成后你得像回鹘助唐一样，退回到你的关外老家去。史可法的心中是并不当真相信会有此举的。他在复多尔衮书后不久的《请讨贼御虏以图恢复疏》中，字面上虽仍是将“讨贼”与“御虏”并提，实质却是落实在“御虏”二字上。在清军入关，满汉民族矛盾盖过了阶级矛盾的当时现实情况下，史可法作为一个清醒的明朝政治家，对于致命威胁为谁是清楚的。他在奏疏中曾着重地提醒弘光：“虏（清朝）必图南”，“和议固断断难成”。在复书的最后一段，史可法表明了自己“鞠躬致命”、“光复神州”的坚强决心，义正词严地拒绝了多尔衮的诱降阴谋。
继清廷企图诱降史可法事件之后，南明派遣赴北京议和的副使陈洪范只身狼狈回到南京，他带来了正使左懋第被拘留（后被杀害）、清军即将大举南下的恶讯。和谈的美梦像肥皂泡一样破灭了，黄河沿岸到处有清军踪迹，前线羽檄交驰，纷纷告警。由于马、阮的掣肘，四镇的内讧，经营中原良机坐失，黄河天险已与清军共有。
此时，面对清军，史可法只有积极防御，他认为现在必须守住黄河南岸。只有守住了黄河才能守住淮河，守住了淮河才能守住长江。可是谁敢到第一线与清军对峙呢？高杰挺身站了出来！他奋然率部北上，进抵黄河南岸，身先士卒，沿河设防。他在与刘泽清书中说：“近日河南抚镇接踵告警，一夕数至，开封上下北岸俱有北兵，问渡甚急……时势至此，令人应接不暇。惟有殚心竭力，直前无二，于万难之中，求其可济，以报国恩而已。”这一片忠勇爱国之心，多么像史可法啊！如果说，当年左光斗为国家和民族发现并培育了一株栋梁之材的话，那么现在史可法为国家和民族终于将一匹害群之马驯训过来了。
这年十一月，清兵由山东南下占领宿迁，包围邳州。史可法派总兵刘肇基率领军队反击清军，收复宿迁。此时，江北局势十分危急，史可法以血书飞报朝廷请求援助。马士英反诬史可法，面对阁臣冷笑说：“史可法必是想到快年终了，将士需犒赏，军费需报销。此时报功，开口要钱，是兵立功未必可靠。”他漫不经心，拒不发放粮草，也不派兵援助。而各将也采取观望态度，没有进兵之意，并且屡次相互残杀。弘光元年正月，寒意袭击着整个江北，诸军已断荤绝饮。此时，意外的悲剧发生了：高杰进抵睢州后，被睢州明将许定国设计诱杀，然后渡河降清。噩耗传来，史可法伤心得泪流满面，连连顿足说：“中原完了！”
高杰出师未捷身先死，本是一件深可痛惜的事，然而有人却别是一种肺肝。马士英想趁机以自己的党羽来控制高营，而其它三镇想趁机并吞高营，扩大自己的人马和地盘。此时高营各部群龙无首，纷纷由前线南撤。他们既不买马士英党羽的账，更对其它三镇的企图感到愤怒，成了一支谁也管束不了的乱军。这局面自然又要由史可法来收拾了。史可法东奔西走，安抚高杰军。这时，西路清军已占领归德（今河南商丘），继续南下，进逼长江；东路清军已从邳州、宿迁进逼淮南，形势十分危急。此间，弘光王朝内部又先后发生所谓“南渡三疑案”。这“三疑案”是：第一，“大悲案”。大悲是个和尚，俗家姓朱，潞王朱常淓佞佛，曾和他认做本家。由于东林党人曾想拥立潞王，所以弘光对潞王一直严加防范，生怕他夺了自己的皇帝宝座。大悲来到南京后，弘光怀疑他是来为潞王刺探情报，便将他下到监狱，定成死罪。第二，“太子案”。有个自称是崇祯的太子朱慈娘的年轻人，从北方辗转来到南京。弘光又怕自己的宝座被他夺去，匆匆定其为伪，投入狱中。第三，“童妃案”。当年李自成攻下洛阳，时为福王世子的朱由崧扒城逃脱，在开封与周王府宫女童氏私相结合；而今童氏千里寻夫来到南京，他却坚不承认，拒不见面，将她投入狱中折磨至死。
这三案闹得满城风雨，引起一系列的恶性连锁反应。“童妃案”将弘光本人置于被怀疑的尴尬地位。人们疑心他是假的，怕童氏说出真相来，所以要杀人灭口。“大悲案”使阉党如获至宝，他们趁机将史可法等东林党人列为大悲的同党，想除之而后快。“太子案”的后果更是不可收拾，如果说腐败透顶的弘光小朝廷的复灭是历史的必然，那么三疑案，特别是“太子案”就是一副加速其灭亡进程的催化剂。
弘光元年三月，雄踞武昌的宁南侯左良玉，以“太子案”为借口，打着“清君侧”的旗号率领大军浮江东下，声讨马士英、阮大铖。左良玉为什么不早不晚，偏偏在这个时候发动兵变呢？这还得从左良玉本人说起。左良玉早年受东林党人侯恂的提拔，由普通士兵晋升为将军，所以他与东林党人关系较好，从而与阉党乃至弘光互相猜疑戒备。一些被马、阮之流迫害的东林党人，纷纷投到左良玉的保护伞下，从而更加深了双方的对立情绪。马、阮不敢与左良玉公开翻脸，暗里却经常克扣左军粮饷军需，并筑板矶城暗防之。左良玉对此很是不满，遂萌生反叛之心。恰在这时，朝内又发生了伪太子案。于是左良玉假为兵端，起兵发难，矛头直指马、阮二人。
与此同时，豫亲王多铎率领的一支强大清军，在攻破潼关，进占西安，击败李自成之后，正以狂风暴雨之势，横扫中原，直扑江北，进抵淮河一线。在这敌情万分严重之际，马士英竟操纵弘光，命令史可法尽撤江北明军来打左良玉。史可法急忙上疏恳切陈词，指出清军大举南下，关系国家存亡，江北之兵千万不可撤。他并且表示愿意亲赴左营，调停解决这场内部斗争。然而，马士英等对左良玉既畏且恨，他们公然无耻地宣称：“与其死于左，不如死于北”，“宁可叩北兵之马，不可试南贼（左良玉）之刀。”露骨地表现了准备向清军屈膝投降的汉奸面目。他们已将黄得功部调来打左军，还要调二刘入卫，连史可法本人也迫于君命难违，不得不率军驰赴南京。本来十分脆弱的江北防线，就这样未经一战便稀里哗啦地散架了。
正巧此时，左良玉途中病死，其子左梦庚继续向南京进兵，被黄得功部击败。弘光帝又命史可法回守防地，不必入朝。史可法登上燕子矶头，遥望钟山与南京城垣，心头百感交集，南向八拜，痛哭而返。
硝烟弥漫
弘光元年四月，清军乘南明弘光政权内乱渡过淮河，每日推进50里，情势紧迫。史可法驰归扬州，尚未吃饭，就听得城中一片乱哄哄，说是许定国要引清军来杀尽高杰旧部。十四日刚交五更，高营兵将便拥着高杰的妻儿斩关夺门而逃，骡马船只抢劫一空。偌大一个扬州，顷刻之间成了不设防的城市。紧跟着，十五日清军前哨部队就到了扬州西北郊的斑竹园。史可法以“血书寸纸”驰报兵部请救，并急檄江北各处明军来援。但此时兵部尚书的要职已为阮大铖所窃取，他正想借刀杀人，除掉心头大患，又岂肯发兵！所以仅刘肇基等少数将领应命。
十八日清军渐集城郊，一面进行诱降，一面等待红衣大炮运到便行攻城。十九日，多铎派降清明将李遇春到城下说降，史可法令义子史德威痛斥其“负国背恩”。遇春无耻地挑拨说：“公忠义闻于华夏，而独不见信于朝，死何益也！”史可法大怒，下令射死这个汉奸，吓得李遇春狼狈逃去。多铎又遣人持书招降，史可法说：“吾为朝廷首辅，岂肯反面事人！”命勇士追下城去，将来人扔进护城河中。多铎知道史可法深得人心，决心招降他，让他成为洪承畴第二，为清朝征服江南卖力。于是在二十日又五次遣人持书至，史可法一概不予拆封，当着来人的面投之火中。由于扬州已被占压倒优势的清军包围，外援断绝，史可法知孤城早晚必将陷落，决心城亡与亡，以身殉国。十九日史可法在城楼上写了上奏朝廷的遗表；二十一日，再次作书与母亲、岳母、夫人诀别，这是史可法的绝笔了。
到了二十二日，多铎见招降不成，开始架炮轰城。密集的炮弹将城墙上的雉堞击毁了，史可法指挥军民随毁随修复；城墙被轰缺口了，立即用盛土的草袋填补起来。敌人的炮火吓坏了刚入援不久的甘肃镇总兵李栖凤、监军副使高岐凤两个软骨虫。他们竟想劫持史可法一道去投降，史可法正色斥责说：“这里就是我的死所，你们想图富贵，请自便。”这两个变节分子拥有四千余人，他们几乎是一半的守城兵力。史可法当时既不可能用武力解决他们，又恐勉强留着发生内变，只得听之投敌。李、高率部投清后，守城的兵力更加单薄了。本来，多铎连日屯兵坚城之下，软硬两手都不得逞，又“野无所掠”，攻城决心曾有所动摇。恰好此时李、高率部来降，尽告以城中实况；许定国这个汉奸更是力言：“扬城无援，更待数日可破。”于是，多铎乃决心不惜一切代价，一举攻下扬州。
四月二十五日，这是中国历史上值得纪念的一天。这天一清早，清军便在多门红衣大炮的掩护下，用人海战术向扬州城发动狂涛般的猛攻。史可法一面令人持牌告谕市民：万一城破，敌人问抗拒不降之罪，有史可法一人当之，决不连累全城百姓；面祷告上苍，下令开炮狠狠还击。数百名清军在反击的炮弹下毙命了！多铎气得像头狂怒的野兽，他亲自督阵，用红衣大炮猛烈轰城，炮声隆隆如雷，硝烟遮天蔽日，城墙多处崩塌。而守城军民却前赴后继，屹立城头，寸步不退。清军架起登城器械攻城了，城上军民以飞蝗骤雨般的乱箭和擂石，将“蜂拥蚁聚”的敌人歼灭在城墙底下。清军死了一批又一批，城下的尸体越聚越高，以至最后清军竟靠踩着堆积的尸体，肉搏登城。