密西西比河同南美洲的亚马孙河、非洲的尼罗河和亚洲的长江并称为世界四大长河，其长为6262千米，名列第四。密西西比河位于北美洲中南部，也是北美洲流域面积最广、流程最长、水量最大的河流。密西西比河流域北起五大湖附近，南达墨西哥湾，东接阿巴拉契亚山脉，西至落基山脉，面积322万平方千米，约占北美洲面积的1／8。密西西比河水量充沛，近河口处年平均流量达1.88万立方米／秒。密西西比河汇集了二百五十多条支流。西岸支流比东岸多而长，形成巨大的不对称树枝状水系。
源头艾塔斯卡湖到明尼阿波利斯和圣保罗，是密西西比河的上游，地势低平，水流缓慢，河流两侧有很多冰川湖与沼泽，湖水多形成急流瀑布而后注入干流。密西西比河的中游从明尼阿波利斯和圣保罗至俄亥俄河口的开罗，长1373千米，两岸先后汇入奇珀瓦河、威斯康星河、得梅因河、伊利诺伊河、密苏里河和俄亥俄河。
密西西比河流域范围很广，支流很多，比较重要的有54条，众多的支流联系着大半个美国的经济区域。整个水系流经美国本土的31个州，加拿大的两个州，绝大部分在美国境内，占美国全部领土的2／5左右，全流域面积达322万平方千米。从西边的落基山到东南的阿巴拉契亚山地，东西宽约2700千米，北起北美五大湖附近，南达墨西哥湾，南北长达2400千米。
由于气候、地貌等条件的不同，密西西比河河流各段的水文特征也具有一定差异。该河下游自俄亥俄河汇入后，水量大增，年平均径流量达1.34万立方米／秒，1-6月是洪水期，4月出现最高水位，10月是枯水期，含沙量大。干流左岸以俄亥俄河为首，长度小、水量大、季节变化缓和；右岸以密苏里河为首，长度大、水量小、季节变化明显。上游河段纬度稍高，以春季融雪和雨水补给为主，洪水期是3-7月，12月是枯水期，4月出现全年最高水位，6月因降水增多，出现次高水位，年平均流量2900立方米／秒。冬季封冻，含沙量少。中游3-8月为洪水期，6月出现最高水位，12月是枯水期，年平均流量5800立方米／秒。
密西西比河支流像一棵大树上茂密的枝丫似的分布在整个流域之中。其中最主要的支流有密苏里河、阿肯色河、俄亥俄河、雷德河和田纳西河等。
密西西比河及其洪泛平原共哺育着四百多种野生动物，北美地区40％的水禽都沿着密西西比河的路径迁徙。密西西比河还是国家文化和娱乐休闲的宝库，它支撑着价值126亿美元的航运业，提供相关工作岗位35300个。全国一半的谷物和大豆都经由密西西比河上游运出。
历史上，密西西比河灾害比较频繁。现在美国人民正在对这里进行开发建设，半个世纪以来密西西比河流域发生了巨大的变化，洪水已被控制，水源得到充分利用。然而密西西比河也和其他许多珍贵的自然资源一样，在展示给世人美丽景色的过程中，也带来了一些负面的影响：位于河流食物链底部的最基本的湿地植物数量在大幅减少；沉沙和侵蚀现象不断增加，鱼类和蚌类生物的生活环境遭到了破坏；成百上千平方千米的湿地资源、数不尽的边缘渠道和沙洲遭到了破坏。