而事实上蒋介石已经决定全面抗战了。这个计划的关键是用沉船封锁江阴要塞，密令下达之后，又是杜月笙顾全大局，率先指令自己控制的大达轮船公司开出几艘轮船行驶至江面偷偷凿沉。在杜月笙的带领下，其他轮船公司也纷起响应，凿船沉江，阻塞了大半长江航道。然而这一秘密计划被一个汉奸黄秋岳（他本是一位著名诗人）出卖给了日军，使得日军趁着江面还没有完全堵塞的时候，连夜逃出长江，此一计划功败垂成。后来黄秋岳被砍头示众，连带有十七位汉奸被枪毙。
在上海沦陷后，杜月笙以市各界抗敌委员会负责人的身份，仍在租界内坚持了一段时间。他曾不惜巨资买了不少中共党组织设法出版的《西行漫记》、《鲁迅全集》等进步书籍，烫上“杜月笙赠”的金字送给租界内的各大图书馆，支持抗日宣传。
当上海即将沦陷的时候，杜月笙考虑到从1932年“一二八”上海抗战到1937年全面抗战，自己都是站在上海社会各界抗战领袖的地位，日军恐怕将不利于他，所以于1937年11月26日晚，抛下了所有家属，与宋子文、俞鸿钧等人秘密乘船赴香港，他这一行动，是对蒋介石抗战政策的坚决支持，尤其是当虞洽卿、傅筱庵、黄金荣、张啸林这些上海头面人物都不肯离开上海这个安乐窝的时候，更显得杜月笙支持的可贵。
在香港，他利用帮会的关系，继续活动。他担任中国红十字会副会长、赈济委员会常务委员和上海党政统一工作委员会主任委员，从事情报、策划暗杀汉奸等活动。1940年他组织人民行动委员会，这是在国民党支持下的中国各帮会的联合机构，杜月笙为主要负责人，由此实际上成为中国帮会之总龙头。
可以载入史册的一桩抗战功劳，是他将汪精卫手下两位大将高宗武和陶希圣拉过来“反水”，而且让他们偷出了汪精卫和日本谈判的绝密文本，在香港《大公报》上刊登出来，让汪、日秘密交易曝光。杜月笙做这事极为机密。先是，1939年11月他从留沪门徒徐采丞处获悉高、陶有反正意向后，急飞重庆向蒋介石汇报。返港后杜与高、陶代表黄群接触面谈后，再次飞抵重庆向蒋汇报，请示机宜。1940年1月，高、陶二人在杜月笙的周密安排下秘密离沪赴港。不久陶希圣滞留在上海的3个孩子亦经杜月笙、万墨林的筹划抵达香港。据说，就在这次安排高、陶反正并逃离汪阵营的过程中，杜月笙有次几乎为之丧命。那是他前往重庆请示机宜时，在空中遭遇日本军机的追击，座机为逃逸而急剧升高超过正常海拔，而他本身有哮喘，吸氧不足，是足以致命的，这次遇险使他身体大不如前。
尤其值得一提的是，为了支持国民政府的抗日，杜月笙默许了自己的门生，同是军统上海特务人员的陈默等人，暗杀了留在上海已经落水做了汉奸的张啸林。为此，杜月笙战后重回上海时不再住在昔日的杜公馆，杜公馆和张公馆原本是相连的两所宅院，睹物难免思人，故地不宜重游了。
杜月笙安排自己的门生留在上海，支持戴笠的军统“锄奸”，为此他的手下也做出了不少牺牲。比如他的总管万墨林就被76号汪伪特务机关诱捕，在牢里被打得死去活来，后来到医院里躺了将近半年，实在吃了不少苦头。但万墨林没有吐露任何重要信息，也算是一条硬汉，为杜月笙挣足了脸面。而杜月笙另一位手下杨渔笙（曾是杜多年的账房），在这一段时期表现软弱，不敢为抗日卖命，杜就看不起他，觉得他塌了自己场。有一次杨渔笙偷偷跑到香港，想求着杜月笙让他在香港“抗日”，杜月笙不答应，非得让他回上海，杨跪求，据说杜月笙踢了他，说以后不要再来见他！
从这些事情来看，杜月笙抗战不是做花架子，而是真的把它当做一件大事，尽了自己的全力来做。
1942年3月上海统一委员会书记长吴开先被日军逮捕后，杜月笙尽全力打通关节进行营救。吴开先承认，杜月笙为了营救他“个人耗费三百万元以上……”万墨林和吴开先两人最后都是日本军方同意释放的。日军之所以忽然主动放人，是因为他们这时候知道杜月笙可以和蒋介石单独联系，而日军正想和蒋介石讲和，所以以释放杜月笙手下来向杜示好。在这一段时期，蒋、杜关系非常密切。
杜月笙在香港沦陷后转到重庆，蒋介石开始渐渐对杜有所不满。有几件事情杜月笙做得让蒋介石很恼火。其中一件是轰动重庆的“黄金案”。
当时国民政府深受通货膨胀之苦，为缓和通胀，搞了黄金储券，以六个月为一期公开发行。特意说明购买这种券的，不论将来币值有何变动，到期可兑到黄金。但到了抗战胜利之前，通货猛涨，国民政府实在无力支撑了，所以孔祥熙召集了几个机要的部下商议，选定一个日期，将黄金价格大幅上涨。但孔祥熙自己是最大的蛀虫，想趁机捞一把，他安排心腹提前囤积了大批黄金，因为和杜月笙关系好，照顾一下他，也将这个消息透露给杜。也有人说是孔的心腹透露的消息，孔本人没有打算泄露机密。于是杜月笙的中华贸易信托公司和他所控制的其他企业，前往抢购，做得很招摇，消息也泄露得很广，所以插手的人就多，难以掩人耳目。结果当黄金涨价的消息传出，有人知道杜月笙等人提前得到信息，于是舆论大哗，一片叫骂之声。蒋介石迫于压力下令彻查，结果把财政部总务司长王绍斋扣押。这位王绍斋本也是杜月笙的得力弟子，一直追随左右，这次他也是参加密商的少数人之一，据说，是他泄了密。当时，市面流言，说法院公审时，将传杜到庭质询，但终究未成事实，因为杜月笙在后面使了手脚。
这件事虽然摆平了，但蒋介石对杜月笙的好感也打消了大半。
当蒋介石开始厌恶杜月笙的时候，杜月笙也开始对蒋介石怀着戒心了。
有一天，孔祥熙邀杜月笙、范绍增和杨虎三人去孔家吃饭，饭时孔祥熙告诉他们，蒋介石认为四川帮会势力太大，准备杀一两个青洪帮头子压一压。
孔向蒋说，别人又没有反对你，还拥护你，你为什么要杀他们？蒋不说话了。
但他后来还是枪毙了一个四川袍哥首领程泽润。他是兵役署署长，原因是蒋介石看到了死在机房街罗汉寺的新兵，他认为新兵还没上战场就被折磨（饥寒交迫，因为当时克扣军饷成风）至死，此事万难忍受。杜月笙听完孔祥熙这一席交心之谈，当时隐忍不发，到离开孔家后就显出他所受刺激之深了。路上他对范绍增和杨虎说：“我们一向拥护他，今天成功了就要杀我们，以后大家都得小心些。”他估计蒋不会杀到他的头上来，但对蒋介石这种翻脸无情的作风，已经感到寒心了。但这寒心，并没有吓倒杜月笙，使他变成个谨小慎微的胆小鬼，相反，他却想着反将老蒋一军。这种气派可不是一般流氓泼皮都有的。杜月笙不同于一般人的地方就在于，他身上始终有那么一股“能伸”的精神。不管事情多大的来头，他都有那种孤注一掷的气概。也就是说：“事来了不怕事。”如果事来了就怕，结果很可能是事越来越多。
抗战已经胜利在望的时候，1945年4月杜月笙在重庆受到蒋介石的召见，命其驰赴东南，预为布置，准备接收日伪控制的上海等地区。杜月笙于是赶往浙江淳安，一方面固然是想配合盟军登陆，为国民政府再做点贡献，以提高自己在战后的政治地位，另一方面是自感离沪多年，他的人马分化极大，再不趁早收拢，胜利之后很难在上海重张旗帜。然而正当杜月笙匆忙行动，急欲有所表现时，1945年8月14日日本宣布无条件投降。
胜利来得这么快，让所有人都感到意外。当然，最意外的是蒋介石。
现在的蒋介石早已不是当年落难上海滩，挤在交易所里讨生活的无业青年了，而是堂堂国际四大强国的领袖之一，是全中国的民族英雄，是掌管中国命运的“救星”。他正踌躇满志，开始注意自己“国际领袖”的风仪和做派。国际领袖当然不应该和黑社会分子称兄道弟，所以他现在觉得杜月笙这帮人成了衣服上的补丁：当年穷困的时候亏了这几个补丁挡风遮寒，现在阔了，再穿这件补丁衣服就配不上自己的身份了。
1945年8月28日，杜迫不及待地从淳安经杭州回上海。他此番心意，恐怕并非思乡心切那么简单。有人说，他急于归乡，乃在预先布局谋取上海市长一职，实际上，他抗战时期被委任为“上海统一委员会”和“江浙行动委员会”主任委员，就相当于出任特别时期的“大上海市”市长，只不过是个“影子市长”罢了。但是，即便他有此念头，蒋介石也不可能让其遂意。蒋对他私下亲热，但从来都不肯公开重用，因为怕别人联系到杜月笙的流氓出身，何况公然选其为上海这一国际大都会的市长？杜心中可能希望蒋介石念他昔日反共和长期拥蒋的功劳，能把这一职务酬报他，或者至少有一个温煦的解释来劝止他。结果，蒋介石却发表钱大钧任上海市市长的任命，没有杜的任何事。后来成立上海市参议会，参议会选议长时，会中本就有杜月笙的不少门生和朋友，他们都极力拥护杜月笙当议长，觉得这是他历年辛劳为公应得的体面报偿，而且，第一次选举时，杜也的确是以高票当选了。但是此前蒋早就放出话来，希望让ＣＣ系的潘公展当选，于是杜月笙只有在当选后发表辞让声明，表示病躯不胜公劳，即使当时舆论以为，杜之声望和贡献，比起潘公展这种耍笔杆子的党棍来，更适合当这个议长。