《史记·大宛列传》记载，自此之后，汉“因益发使抵安息，奄蔡、黎轩、条支、身毒国”，“使者相望于道，诸使外国一辈大者数百，少者百余人，人所赍操大放博望侯时。其后益习而衰少焉。汉率一岁中使多者十余，少者五六辈，远者八九岁，近者数岁而反”。汉使西行，实际上往往是一种特殊的贸易形式，甚至沿途给养也多以金帛换取，途经各国，“非出币帛不得食，不市畜不得骑用”。西域良马是汉王朝官方贸易的主要追求对象，汉地缯帛、漆器，黄金、铁器则受到西域各国的欢迎。马匹便于迁转，而汉使所赍往者，也大多为单位价值相当昂贵而便于携运的物品，这当然与交通险阻，运输艰难有关。当时，“匈奴奇兵时时遮击使西国者”，“酒泉列亭鄣至玉门”，乃至“西至盐水，往往有亭”，都是为了保证西行使团的安全。傅筑夫指出，“所谓通西域的丝路，实际上是在亭障遍地、烽墩林立和烟火相接的严密保护下才畅通无阻的”傅筑夫：《中国封建社会经济史》第2卷，439页。。“而仑头有田卒数百人，因置使者护田积粟，以给使外国者。”（《史记·大宛列传》）《汉书·西域传上》记述沿途交通条件之险恶：
奉献者皆行贾贱人，欲通货市买，以献为名，故烦使者送至县度，恐失实见欺。凡遣使送客者，欲为防护寇害也。起皮山南，更不属汉之国四五，斥候士百余人，五分夜击刀斗自守，尚时为所侵盗。驴畜负粮，须诸国禀食，得以自赡。国或贫小不能食，或桀黠不肯给，拥强汉之节，馁山谷之间，乞匄无所得，离一二旬则人畜弃捐旷野而不反。又历大头痛、小头痛之山，赤土、身热之阪，令人身热无色，头痛呕吐，驴畜尽然。又有三池、盘石阪，道者尺六七寸，长者径三十里。临峥嵘不测之深，行者骑步相持，绳索相引，二千余里乃到县度。畜队，未半阬谷尽靡碎；人堕，势不得相收视。险阻危害，不可胜言。
但尽管如此，仍多有“争上书言外国奇怪利害求使”者，“天子为其绝远，非人所乐往，听其言，予节，募吏民毋问所从来，为具备人众遣之，以广其道”。所谓“西北外国使，更来更去”（《史记·大宛列传》），体现出汉文化的强大吸引力，以及当时时代精神中勇于进取的特色。
汉宣帝神爵二年（前60），匈奴发生政变，统领西部匈奴的日逐王率众归属汉王朝。西域的形势于是又有所改观。汉王朝任命郑吉为西域都护，秩比二千石。
都护府设于乌垒（今新疆轮台东）。自此之后，西域地区包括北疆和巴尔喀什湖以东以南的地区都大致归于汉王朝控制之下。帕米尔高原以西以北的大宛等国也都属西域都护监管。郑吉以“拊循外蛮，宣明威信”，“功效茂著”，被封为安远侯，于是“镇抚诸国，诛伐怀集之，汉之号令班西域矣”（《汉书·郑吉传》）。汉哀帝建平四年（前3），扬雄上书说到“往者图西域，制车师，置城郭都护三十六国”（《汉书·匈奴传下》），汉势力所及，后又至五十余国。《汉书·西域传下》：“最凡国五十。自译长、城长……将、相至侯、王，皆佩汉印绶，凡三百七十六人。而康居、大月氏、安息、罽宾、乌弋之属，皆以绝远不在数中，其来贡献则相与报，不督录总领也。”
汉时开通丝绸之路，在世界文化史上具有极其重要的意义。在中国交通发展的历程中，丝绸之路也是第一次由政府正式开通的对外交往的大道。东西文化于是得以经这条大道交汇，“殊方异物，四面而至”，“赂遗赠送，万里相奉”（《汉书·西域传下》）。国外有汉学家指出：“（丝绸之路开通）在中国史的重要性，绝不亚于美洲之发现在欧洲史上的重要。”俄罗斯汉学家俾丘林（БиypиH）语，见［苏］狄雅可夫、尼科尔斯基合编，日知译：《古代世界史》， 224页，中央人民政府高等教育部教材编审处，1954年11月。
汉时丝绸之路从长安西行，经河西走廊武威、张掖、酒泉、敦煌，敦煌龙勒之玉门关、阳关，再向西则分南北二道。《汉书·西域传上》：
自玉门、阳关出西域有两道。从鄯善傍南山北，波河西行至莎车，为南道；南道西逾葱岭则出大月氏、安息。自车师前王廷随北山，波河西行至疏勒，为北道；北道西逾葱岭则出大宛、康居、奄蔡焉。
在南道、北道两条干线之外，又有若干支线。
西汉末年的政治危机，影响到与西域交通的发展。敦煌汉简中有王莽时遣使行西域的内容，如：
始建国天凤亖年正月丁巳朔庚辰使西域大使五威左率（70）
始建国天凤四年正月戊辰使西域大使五威左率都尉（142）
使西域大使五威左率都尉□□□（76）
使西域大使五威左率都尉粪土臣△稽首再拜上书（117）
简118、146与117同。又简1893亦见“大使五威将”称谓。其内容似与王莽“遣五威将王奇等十二人班《符命》四十二篇于天下”事有关，“五威将乘乾文车，驾坤六马”，“每一将各置左右前后中帅，凡五帅”，合计“五威将帅七十二人”，将持节，称“太一之使”，帅持幢，称“五帝之使”，王莽策命曰：“普天之下，迄于四表，靡所不至。”其“西出者，至西域，尽改其王为侯”，于是“西域后卒以此皆畔”（《汉书·王莽传中》）。王莽处理边事，外交及军事均未能成功，史称“王莽篡位，贬易侯王，由是西域怨叛，与中国遂绝，并复役属匈奴”（《后汉书·西域传》）。