元朝末期，朝政废弛，社会动乱，农民起义如火如荼。公元1352年，郭子兴起义占据濠州（今安徽凤阳）。郭子兴死后，朱元璋成为这支起义军的领袖，收罗人才，整顿军队，势力日渐壮大。公元1360年，陈友谅杀死徐寿辉，自立为王，国号为汉，控制了长江中游地区。
朱元璋采纳刘基等人的建议，制定自己的战略计划：先夺取金陵（今江苏南京），以此为基地，平定江南，最后攻灭元朝，夺取北方，统一全国。朱元璋要平定江南，势必要同陈友谅进行激烈的争夺。因为陈友谅地处金陵上游，控制了安庆、九江、武昌三个战略重镇，占地广阔，力量强大，仅水军力量就10倍于朱元璋。因此，陈友谅的存在是朱元璋平定江南的最大障碍，他们之间的争战，不仅关系到彼此之间的生死存亡，也必将是争夺南部中国的战略决战。
正当朱元璋准备攻打陈友谅之际，陈友谅也在积极筹划消灭朱元璋。公元1360年，陈友谅率领强大的水军，从采石沿江东下，进攻应天府，一心想并吞朱元璋占领的地盘。
朱元璋赶忙召集部下商量对付汉军的办法。有的说，跟汉军的力量相差太大，不如趁早投降；有的主张逃到钟山（在今南京）死守；也有人主张拼一死战，如果失败，再逃不晚。大家七嘴八舌，议论纷纷。只有谋士刘基站在一边，一声不吭。
朱元璋犹豫不决，散了会，把刘基单独留下来，问他有什么主意。刘基说：“我看那些主张投降和逃走的人就该杀！”
朱元璋说：“请问先生有什么办法打败敌人？”
刘基说：“敌人远道来侵犯，我们以逸待劳，还怕不能取胜？您如果多用财物赏赐将士，再用一点伏兵，抓住汉军的弱点痛击，要打败陈友谅就大有希望。”
朱元璋听了刘基的话，满心喜欢。两个人又商量了一阵，把计策定了下来。
朱元璋的部将康茂才跟陈友谅是老相识。朱元璋把康茂才找来，对他说：“这次陈友谅来进攻，我要引他上钩，没有你帮助不行。请你写封信给陈友谅，假装投降，答应做他的内应；再给他一点假情报，要他兵分三路攻打应天，分散他的兵力。”
康茂才说：“这事不难。我家有个守门的老仆，给陈友谅当过差。派他送信去，陈友谅准不会怀疑。”
康茂才回到家里，按照朱元璋的吩咐写了信，连夜叫老仆赶到采石，求见陈友谅。陈友谅见了老仆送来的信，果然并不怀疑，问老仆说：“康公现在哪里？”
老仆回答说：“现在他带了一支人马，驻守江东桥，专等大王去。”
陈友谅连忙又问：“江东桥是啥样子？”
老仆说：“是座木桥，容易认得出来。”
陈友谅跟老仆谈了一阵，吩咐左右摆上酒菜，让老仆饱饱地吃了一顿，才打发他回去。临走的时候，陈友谅对老仆说：“你回去跟康公说，我马上就去江东桥，到了桥边，我叫几声‘老康’，请他马上接应。”
老仆回去后，把陈友谅的话全向朱元璋回报了。朱元璋连声叫好，当夜派人把江东的木桥拆掉，改成一座石桥。
朱元璋从陈友谅的逃兵那儿得到情报，弄清楚他们进攻的路线，就让大将徐达、常遇春等分几路在沿江几个重要关口埋伏了人马。朱元璋亲自统率大军守在卢龙山（今南京狮子山），布置兵士准备好红黄两面旗帜，规定了信号：举起红旗就是通知敌人已经到来，举起黄旗就是命令伏兵出击。一切都准备好了，只等陈友谅自投罗网。
陈友谅自从老仆走后，立刻下令全体水军出发，由他亲自带领，直驶江东桥。哪想到到了约定地点，竟没见木桥，只有石桥。陈友谅的部将们都起了疑心。陈友谅想，别管他是石桥还是木桥，只要找到康茂才就好。他就到石桥旁边，一连喊了几声“老康”，也没人答应。陈友谅这才想到自己上了当，急忙命令船队撤退。
朱元璋发现敌人中计，立刻叫兵士举起黄旗，发动进攻。一霎眼间，战鼓齐鸣，岸上伏兵一起杀出，水港里的水军也加入战斗。
陈友谅受到突然袭击，几万大军一下子乱了套，被杀死的和落水淹死的数也数不清，2万兵士、一百多艘战船被朱元璋的将士俘获。陈友谅在部将保护下，抢了一条小船，总算逃了命。
这一仗打得陈友谅大伤元气。朱元璋的声势却越来越大。陈友谅哪肯甘心，他养精蓄锐，决心要报这个仇。过了三年，他造了大批战船，又带领60万大军，进攻洪都（今江西南昌）。
朱元璋亲自带领20万大军援救洪都，陈友谅才撤去包围，把水军全部撤到鄱阳湖。朱元璋把鄱阳湖出口封锁起来，堵住敌人，决定跟陈友谅在湖里决战。
第二天，天刚蒙蒙亮，鄱阳湖中的康郎山响起了阵阵战鼓。康郎山是陈友谅的临时指挥所，他三更就命令各船煮饭，将士们饱餐之后，他就指挥战舰向湖口移动。开始挑战了。陈友谅联结巨型战船为降，楼橹高十余丈，舰队一字儿排开，用铁链连在一起，竟有十几里长，像一座水上长城。而朱元璋的水军，却尽是些小船，一些将士被陈友谅的气势吓得脸色都变白了。朱元璋坐在指挥船里，镇定自如，他望望左右将士，忽然哈哈大笑，对刘基说：“我看陈友谅真是呆头鹅，他将这么多大船首尾相接，这样不利于进退，要击破它是很容易的。”刘基知道朱元璋故意这样说，是为了鼓舞士气，也就笑着说：“我还当陈友谅有多大本事呢，兵刃来交，就联舟自保了。这时若有勇士，披坚执锐，乘小船限他周旋，他的阵势立刻就大乱，大船上的人一个个会跌下湖里去喂鱼的！”两人一唱一和，把一些将士的惧怕打消了。
朱元璋见诸将都有了勇气，便命令徐达、常遇春、廖永忠等人分率20队船舰，向陈友谅出击。陈友谅哪里把这些小船放在眼里，命令联结在一起的大船齐头并进，其势如排山倒海，撞翻了一百多只小船。战斗第一天，朱元璋吃了败仗。第二天，朱元璋的指挥船冲在前面，组织各船队向大船放箭。
陈友谅发现了朱元璋的指挥船，便令骁将张定边围攻朱元璋，不惜一切代价将其活捉。正在和敌人酣战的徐达见情况不妙，连忙调转船队去保卫朱元璋。
朱元璋毫不畏惧，驾船灵活地指挥战斗。正当两军厮杀得白热化状态时，朱元璋的指挥船突然在一片沙滩上搁浅，船底像被胶住一样动弹不得。张定边大喜，高声叫道：“朱元璋跑不掉了，弟兄们，活捉朱元璋赏黄金千两”！士兵们齐声呐喊，摇舻云集，把朱元璋团团围住。朱元璋指挥船上的将领宋贵、陈兆先等人，舍命抵抗，身中数十枪，先后倒毙在船头。眼看全船要当俘虏，朱元璋不由得害怕起来，背脊里冒出一阵阵冷汗。在这千钧一发之际，相貌和朱元璋酷似的偏将韩成对朱元璋说：“宋贵、陈兆先都死了，为保主公脱险，我愿代死，请你快将战袍脱下，让我穿上。”朱元璋沉吟不答。这时，只听得敌军要朱元璋投降的呐喊一阵紧似一阵，流矢在船头乱飞，韩成焦急地说：“公主快听我的话脱下战袍，否则，全船将士都要同归于尽，大家都死去有什么益处呢？”朱元璋不得已，只好脱下战袍，让韩成换上。韩成把朱元璋的幅子戴在头上，深情地对朱元璋看了一眼，说道：“主公自重，韩成去了！”朱元璋很不忍心韩成去代死，但事在燃眉，不得不由他去。
韩成冲出船舱，站在船头，高声叫道：“陈友谅听着！我朱元璋今日败在你手里，只有一死。不要再为了你我俩人，劳师动众，让天下生灵无辜被杀戳了？我今日且让你威风，我认输了，你看你看……”说到看字，扑通一声，竟投入水中去了。
张定边以为真是朱元璋兵败自杀，连忙下令打捞尸体，好向陈友谅表功，攻势稍稍缓了下来。这时，徐达、常遇春等人听说朱元璋投水，拼命杀过来报仇，张定边只顾注意士兵打捞尸体，没防备常遇春拉弓搭箭，嗖地一箭正好射中他的额头。张定边一声惨叫，倒了下去，士兵们见主将受伤，顿时慌了手脚，无心再战，保护着张定边后退而去，徐达等人乘机向朱元璋靠扰，见朱元璋没有死，喜出望外，朱元璋命令士兵下水挖沙，推船脱离了浅滩，总算幸免于难，这时，时已日暮，朱元璋下令鸣锣收兵。
康郎山水战后，朱元璋冷静地考虑了全面情况，为了防止割据苏州的张士诚乘虚袭击基地应天府，他命令大将徐达回守应天府，及时作了正确、妥善的战略处置。后方安顿好后，他和军师刘基及诸将商议怎样才能挽回败局，夺取胜利。部将郭兴献计说：“三国时，诸葛亮破曹操的连环船，用的是火攻，我们何不用火攻破陈友谅的铁索连环船？”朱元璋说：“这办法好。不过，火攻全仗风势，顺风正好，万一是逆风，岂不烧了我们自己的船！”刘基在一旁笑着说：“主公放心，我观察天象好久了，今日黄昏便有东北风起！”朱元璋大喜，说：“军师真是诸葛亮转世，借来东风！”他决定用火攻破敌。
一天黄昏，湖面上吹起了东北风。朱元璋命令水军将领廖永忠、俞通海率水兵驾驶七条渔船出发。船上装满芦苇柴薪，中放火药，上置草人，伪装成水军将士，而真正的水兵则躲在草人下的挡板后面。再在各条船的船梢上系一只轻快小船，准备点火之后乘小船撤走。七条渔船顺风顺水，向陈友谅的大船划去。陈友谅的哨兵站在高大的船头上，先是紧张了一阵子，后来见渔船上只有几个士兵持戈而立，也就松了口气，根本没把小渔船放在眼里，他们耐心地等待渔船靠近，以便活捉生擒。
有人把此事报告陈友谅，陈友谊赶到船头观察，发现渔船越驶越近，觉得可疑，忙命兵士射箭。谁知那渔船上的士兵直挺挺地站着，一个也射不到。等陈友谅发现那些士兵都是穿了盔甲的草人时，渔船已贴近大船。渔船上嗖嗖地抛过来数十只铁钩，牢牢地搭住大船。躲在挡板后的廖永忠、俞通海命令士兵将船中浸透了油渍的芦苇和火药硫磺点燃，然后，纷纷跳进船稍后的轻便小船，一溜烟似地撤走了。渔船里的芦苇火药烧起巨大的火焰，很快也把大船烧着了。陈友谅忙命士兵扑灭火焰，怎奈风急火烈，四面燃烧，几乎扑不胜扑。他们的大船都用铁链锁在一起，仓促间难分开，大火蔓延开来，全军乱作一团。此时，常遇春率领的战船又从两边包抄过来，那船桅上用竹竿挑着一个怪物，形如百姓盛粮的大笆斗，用芦苇和布包扎，里面贮着火药和火蒺藜，名曰“没奈何”。等靠近陈友谅船只，点燃火线，烧断悬索，“没奈何”就落入敌船中爆炸，将船炸毁。陈友谅的战船四面燃烧，变成一条火龙。天色已黑，熊熊大火把鄱阳湖映得通红，胜似那夕阳晚霞。朱元璋不失时机地率战舰主力全面出击，大败陈友谅，烧毁对方巨型战舰数百艘，斩首二千余人。陈友谅的两个兄弟和大将陈普略均被烧死，他本人也被吓得惊慌失措，丧魂落魄。
陈友谅气得咬牙切齿，当夜与部下计议说：“朱元璋太狡猾，用火攻折我大军无数，此仇一定要报。我见他的座船，樯是白色的，明日出战，望见白樯，大伙全力围攻，杀了他方解我心头之恨。”部众领命。次日清晨，又一次水战爆发，双方酣战三、四个小时不分胜负。陈友谅指挥水军向有白樯的船进攻，谁知，朱元璋冲在前面的战船的船樯，统统是白色的，辨不出那条船是朱元璋乘坐的指挥船。这是刘基的计谋，目的是为了混淆敌人视线，保护指挥船。不过，既然是指挥船，总会露出蛛丝马迹，陈友谅还是找到了它，命令士兵瞅准指挥船放火炮。这一切被警惕地注视着敌方一举一动的刘基发现了，他跃起大声呼叫：“不好，主公快换座船！”朱元璋来不及细问，急忙跳上另一条船，但闻一声巨响，原先那船已被击碎。为了挽救危局，廖永忠、俞海通两位水军将领率领6条战舰直插敌阵，他们攀登敌船，逢人便杀，见物就烧，一会儿就绕出了陈友谅军的舰队，竟然丝毫未受损伤。他们的骁勇，鼓舞了朱元璋所有将士，使他们勇气倍增，拼命围攻大船。陈友谅的战船高大，行动迟缓，经不住朱元璋将士杀一阵，烧一阵，很诀就垮掉了，士兵们不是被烧死，就是落水淹死。陈友谅至此，狼狈已极，亏得张定边拼命救护，才冲出重围。他只好收拾残余战舰撤退，不敢再战。
此后，两军开始对峙，谁也不轻易发动进攻。不久，陈友谅的两员大将又投降了朱元璋，内部不稳，力量更加削弱。陈友谅又气又恼，下令把战争中抓来的俘虏统统杀掉。朱元璋闻讯，却反其道而行之，将俘虏全部送还，受伤的还给敷上好药，从而大得人心。陈友谅军内部分崩离析。
两军对峙这一月之久，陈友谅舰队被困湖中，军粮殆尽，计穷力竭，危在旦夕。陈友谅妄图孤注一掷，从湖口突围，转入长江，再奔武汉大本营。
朱元璋早已严阵以待，陈友谅左冲右突打不开生路。朱元璋唯恐陈友谅逃走，亲自指挥追击。陈友谅边退边向朱元璋指挥船密集射箭，有一箭射中朱元璋的座椅，朱元璋下意识地惊叫一声。陈友谅以为射中了朱元璋，将头伸出船舱张望，被朱元璋部将郭英一箭射死。当朱元璋听到陈友谅中箭身亡时，高兴地说：“呆头鹅已死，天下安定矣！”
1364年2月，朱元璋攻下武昌，陈友谅的儿子陈理投降，朱元璋的势力终于控制了原陈友谅的所属地区。