在晚清的皇帝中，同治皇帝的死因一直是史界和一般老百姓津津乐道的话题。同治帝年仅19岁就去世，根据正史记载是死于天花。但在民间流传甚广的是，同治帝是因微服逛妓院，染上梅毒而死的。同治死于梅毒的说法通过野史、小说、电影等通俗载体流传于世，似乎是家喻户晓，成为老百姓茶余饭后的话题。在历史研究者当中，也有人持同治死于梅毒说法的，但更多的研究者认为应根据可靠的档案史料来解开这个疑案。他们通过对清官档案史料的分析，认定同治确系死于天花而不是梅毒。双方各执一词，同治的死因也就成为中国近代史上解不开的谜。老百姓之所以怀疑同治帝死于梅毒，也是有原因的。
其一，从常识上说，在当时的情况下，虽然尚未找到医治天花的有效良药，但即使是一般的百姓，患天花还不至于死亡，所以民间把天花称作“天花之喜”。何况堂堂天朝皇帝身边有的是高明的御医，怎么就那么容易死的呢？另外，在没有医学专业知识的老百姓眼里，天花和梅毒的病症有点类似，因此怀疑同治得的是梅毒而不是天花也就是很自然的事了。在清朝的宫廷里曾经贴身服侍过慈禧太后的女官德龄，也对同治死于天花的说法有所怀疑：“因为同治的身体一向十分健壮的，论到天花这一种病症也绝非就是绝症，只要医治得合法，调护得适宜，要治好也是很有可能的，至多不过使同治那样一个美少年变为麻脸而已。”
其二，从同治帝平常的行为习惯上怀疑他有可能染上梅毒。
据《清代外史》记载，同治帝选皇后的时候，同生母西太后发生了意见分歧。西太后喜欢美貌艳丽但举止轻佻的侍郎凤秀的女儿，但同治帝和东太后慈安却都看中了清朝唯一的“蒙古状元”崇绮之女阿鲁特氏，该女虽然相貌平常，但举止端庄，一见就知道是有德量者。同治帝不顾母后的反对选择了阿鲁特氏为皇后，凤秀女只被封了个慧妃。对此慈禧太后一直耿耿于怀，甚至没有给予崇绮家“皇亲国戚”的特殊待遇。婚后，同治与皇后“伉俪甚笃”，这就更加激起了慈禧太后的不悦。慈禧千方百计地离间帝后二人的关系，派太监阻止皇帝和皇后相见，又强迫同治亲近慧妃。同治帝当时虽有一妻四妾，却左右不是，不能自主，因此索性谁也不亲近，终年独宿乾清宫。在乾清宫的同治帝独眠难熬，就经常化装成老百姓微行出宫。据传，有好些人在肆井中亲眼看见过同治帝的行踪。后来，就从宫中传出同治帝出痘病重之事。据此，人们有理由怀疑，皇帝微行时也许到过前门外的八大胡同逛妓院，因而染上了梅毒。现在涉及这段历史的许多文学作品，都采用了类似的说法。
在近人对同治死因的研究中，有两篇结论相反的文章最值得注意。一篇是当时同治帝的御医李德立的后人李镇写的文章《同治究竟死于何病》（以下称李文），他根据父辈传下来的口碑等材料认定同治帝确系死于梅毒。另一篇是人民大学档案学院的研究者刘耿生和中医医生张大君合撰的《从公布档案史料谈同治帝的死因》（以下称刘文），对传世的同治帝的病症档案进行分析，肯定所记载的症状是天花而不是梅毒。
李文称自己曾祖父就是为同治看病的主治御医李德立。李德立生前曾把同治死于梅毒的秘密告诉了作者的祖父。祖父又把这个秘密传给了作者。他的祖父称：
曾祖父奉诏入养心殿请脉之初，已看出是梅毒之症，为了慎重起见，曾约一位有名外科御医张本仁会诊，一致肯定是杨梅大疮。自忖若奏明载淳生母慈禧，她通晓医道，喜怒无常，如若一时火起，指责有辱九五之尊，必遭杀身之祸。倘若知情不报隐瞒病情，又怕责任重大，最终难免治罪，真是左右为难，经与右院判庄守和商议，认为反正是治不好的病，何况这是自古以来少见的帝王之绝症，难告于天下，不如装糊涂吧。既然宫中都说天子出水痘，就照天花来治。好在皇室近臣对天子微服寻花问柳，都睁一只眼闭一只眼，讳而不言，自己又何必戳穿，自讨苦吃呢？不过请脉处方还须格外小心谨慎，因为每张脉案都要呈东西两太后过目，有时六爷恭王（奕忻）和帝师翁同騄还要拿来斟酌一番，最后登记入档，责任重大。如用治梅毒的药，岂不自相矛盾，所以只能用芦根、元参、金银花、桔梗之类配制的“益阴清解饮”“益肾清毒饮”“益肾清解饮”等滋阴化毒的补剂。
当然，即使不用治梅毒的“猛药”而只用以上所列滋阴化毒的“温药”进行调理，同治帝也不至于死亡。据作者的祖父说，经过一段时间调理，同治的病有所好转。但是后来发生了一个变故，直接造成了同治帝的猝死：
十二月初四日午后，阿鲁特氏来东暖阁视疾，当时载淳神志清醒，看见皇后愁眉锁目，泪痕满面，乃细问缘由。这时早有监视太监走报西太后，说皇帝和皇后阁内私语。慈禧急来东暖阁，脱去花盆底高跟鞋，悄悄立在帷幔之后窃听，并示意左右噤声，切勿声张。此时皇后毫无察觉，哭诉备受母后刁难之苦。皇帝亦亲有感受，劝她暂且忍耐，待病好之后，总会有出头的日子……不料慈禧听到此处正刺所忌，竟勃然大怒，立刻推幔闯入帏内，一把揪住皇后的头发用力猛拖，一大撮头发连同头皮都被拉了下来，又劈面猛击一掌，顿时皇后血流满面，惨不忍睹。慈禧又叫太监传杖，棒打皇后。同治大惊，顿时昏厥，从床上跌落在地，病势加剧，从此昏迷不醒。急传先曾祖入阁请脉，但已牙关紧闭，滴药不进，于次日夜晚死去。
李文的这个说法是和某些清代野史相一致的。但刘文认为，此说未见档案史料参证，难成定论。设在故宫内的中国第一历史档案馆的研究人员曾经根据从堆积如山的清宫档案中找出的《万岁爷天花喜进药用药底簿》（以下简称药底簿）进行分析，认为同治帝所患之病是天花而绝非梅毒。刘文正是依据这个药底簿，并邀同中医学方面的专家来共同澄清这个疑案的。
刘文认为，天花和梅毒的病状是有显著的区别的，而药底簿所描写的病状是天花而不是梅毒。理由有以下几点：
第一，在患病之初，患天花者发病很急，一般都要伴随着发烧、脉搏跳动加快的反应，而患梅毒者则起病不急，无发烧症状。而药底簿则记载同治发病之初连续发了7天的高烧。“脉息浮数而细，系风瘟闭束，阴气不足，不能外透之症，以致发热头眩，胸满烦闷，身酸腿软，皮肤发出疹形未透，有时气堵作厥”，以及“咽喉干痛，胸满作呕，头眩身热”等，这些都是出天花的症状。
第二，从药底簿的记载里可以看出，同治患病时出现头痛、背痛、发冷、寒战等全身性的天花症状，而梅毒患者是不会有这些全身性的明显症状的，表面上看也许像个健康人。
第三，从天花皮疹的分布部位和转化规律上可以看出同治帝患的是天花之症。从分布部位上看，天花皮疹一般发于额部、发际、面颊、腕，逐渐延及臂、躯干、而至下肢，多见于身体暴露部位，呈离心状分布，这与药底簿所记的症状是相吻合的；从皮疹形态的转化规律上看，一般天花患者在患病的头两天就会出现斑疹，数小时后斑疹迅速变为圆形的丘疹。病人出疹后，全身中毒症状反而明显减轻，胸堵烦呕现象减退，大便通畅，胃口渐开。又过了二三日，丘疹开始灌浆，成为疱疹，这种疹的中间凹陷成脐形，周围有红晕。到了天花起病的第八九日，疱疹转为脓疽。又过两三天，脓疱逐渐干缩成痂。大约在发病后的二至四周，痂开始脱落，天花发病的过程基本结束。药底簿的记载正好与上述的症状以及皮疹的转化过程相一致。而梅毒则不同，发病的周期要比天花长，而且梅毒的斑疹大小如蚕豆，形状为圆形或略带不规则形，不是天花疱疹的那种脐形。
那么，为什么患天花会导致同治帝的死亡呢？那是因为同治在天花的后期不幸皮肤感染。“发热头眩俱退，惟湿毒乘虚流聚，腰间红肿溃破，浸流脓水，腿痛痉挛，头顶胳膊膝上发出痘痈肿痛。”这种病发性的皮肤感染愈来愈重，使病人逐渐丧失了抵抗力。最后，皮肤感染发展到发生“坏疽性口炎”（俗称“走马牙疳”）的地步，此病一般发生在全身性疾病的末期，很可能导致全身衰竭而突然死亡。
以上的论证可以说是史学和医学的完美结合。不过，略显遗憾的是，刘文并没有提出有力的证据，以排除药底簿是御医等人为了掩饰同治帝的真实病状而故意伪造的可能性，所以也就影响了“同治帝死于天花”这一结论的权威性。看来，同治帝死因之谜尚有待于后人的进一步探索。