从1938年起，国际形势日益尖锐，战争笼罩着欧亚地区，世界大战的危险越来越严重。1939年3月，莫洛托夫在联共（布）第十八次代表大会上作苏联发展国民经济第三个五年计划（1938～1942）的报告，他指出，第三个五年计划同前两个五年计划不同，那时的问题是建成社会主义经济基础，现在的任务是在此基础上赶上并超过主要资本主义国家。他从国际形势出发，强调继续优先发展重工业，特别是应以超过工业平均发展速度发展机器制造、电力、化学工业和特种钢的生产，提出合理配置生产力，在苏联东部地区、乌拉尔及伏尔加河流域加速发展煤、铁、石油基地的主张。
1939年5月3日，莫洛托夫任外交人民委员。当时欧洲局势已十分严重，为争取时间，延缓战争的到来，苏联同意和德国缔结互不侵犯条约。8月23日中午，德国外长里宾特洛甫到达莫斯科。当晚，莫洛托夫与斯大林同他进行会谈，并签署《苏、德互不侵犯条约》（也称《莫洛托夫—里宾特洛甫条约》）。其中规定，缔约双方保证不单独或联合其他国家向另一方使用武力，进行侵略或者攻击。1940年3月9日，莫洛托夫50岁生日，由于功劳卓著，荣获一枚列宁勋章。苏联最大的工业中心彼尔姆市改名为莫洛托夫市。此后，在苏联地图上有如雨后春笋般地出现了两个莫洛托夫斯克、一个莫洛托夫角、一个莫洛托夫峰，以及数以千计冠之以莫洛托夫大名的集体农庄、工厂企业和机关学校。
1939年9月，第二次世界大战爆发，为了更好地领导未来的反侵略战争，1941年5月，斯大林担任苏联人民委员会主席，莫洛托夫被任命为第一副主席。同年6月22日，法西斯德国侵入苏联。当天中午12时，莫洛托夫受苏联政府委托发表广播讲话，他号召全体人民和武装力量紧密地团结在党的周围，光荣地履行保卫祖国的神圣义务，勇敢地投入到反法西斯战争中去。“我们的事业是正义的。敌人将被打败，胜利将属于我们。”6月底，苏联政府决定成立以斯大林为主席的国防委员会，莫洛托夫任副主席，具体负责外交战线的斗争。
1942年初，苏联军民取得莫斯科保卫战的重大胜利后，为了争夺战略主动权，巩固和发展反法西斯同盟，苏联要求英、美开辟第二战场。5月26日，莫洛托夫还和英国外交大臣艾登在伦敦签署了《关于在反希特勒德国及其欧洲仆从国战争中结盟及战后合作互助条约》。条约规定，两国“互相承允给予彼此军事及其他一切援助”，但没最后确定在欧洲开辟第二战场，因为美国当时尚未就此问题明确表明态度。美英双方商定，莫洛托夫先去美国，返国时再取道伦敦商讨这个问题。
1942年5月29日，莫洛托夫在白宫会见了美国总统罗斯福、国务卿赫尔等人，就在欧洲开辟第二战场问题进行会谈。莫洛托夫说：第二战场问题既是个军事问题，也是个政治问题，但它主要还是政治问题。他说：如果英、美在1942年开辟第二战场，并从苏联战场上吸引希特勒40个师，那么，苏联在1942年或者能打败希特勒，或者毫无疑问地保证最终打败他。如果英、美拖延这一决定，他们将担负战争的主要压力。经过莫洛托夫的努力，双方就“1942年在欧洲建立第二战场的迫切任务达成圆满协议”。6月9日，莫洛托夫回到伦敦继续与英、美代表谈判并取得一致意见。苏、美及苏、英会谈公报在莫洛托夫6月12日抵达莫斯科后发表。这次谈判进一步巩固了反法西斯同盟，展示了莫洛托夫卓越的外交才能。
但是，不久，英、美两国却决定1942年秋在北非登陆，代替关于在欧洲开辟第二战场的承诺。希特勒趁此机会，调集重兵越过顿河，先后向斯大林格勒、库尔斯克发动全面进攻，在苏军全力抵抗下，德军遭到惨败。苏军收复顿巴斯、基辅，解放了三分之二的沦陷区。在此情况下，莫洛托夫和赫尔、艾登于1943年10月19日在莫斯科举行会议。会后发表联合宣言，表示同盟各国将把战争进行到敌人无条件投降为止。会议决定举行三国首脑会议。1943年11月28日至12月1日，莫洛托夫陪同斯大林参加德黑兰会议，同英、美两国首脑丘吉尔及罗斯福会晤。会议最后确定美、英军队应于1944年5月在西欧开辟第二战场，同时还就战后对德国的安排等问题交换了意见。
为了安排欧洲战后事宜，苏、美、英三国首脑于1945年2月4日至11日在苏联克里米亚半岛的雅尔塔举行会议。莫洛托夫及其副手、苏联驻美大使葛罗米柯陪同斯大林出席了这次会议。雅尔塔会议讨论了苏联对日作战的可能与前提条件，通过了关于消灭德国军国主义和法西斯主义，严惩战犯及战后德国实行民主化等决议。决议规定，德国投降后将由盟国军队分区占领，在柏林设立由盟国最高司令部代表组成的管制委员会。会议还决定，在战后建立联合国这一新的国际组织。莫洛托夫于同年4月参加了在美国旧金山举行的旧金山会议即《联合国宪章》制宪会议。
1945年5月，德国投降后，为了加快结束对日战争和巩固对德战争的胜利成果，苏、美、英三国首脑于7月17日至8月2日在柏林附近的波茨坦举行会议。莫洛托夫出席了这次会议。7月26日，中、美、英三国发表《促令日本投降之波茨坦公告》，要求日本无条件投降。日本政府仍表示要作战到底。8月8日下午，莫洛托夫代表苏联政府通知日本大使：“希特勒德国被击溃和投降后，日本是唯一仍坚持继续战争的大国。”因此，“日本政府要求苏联调停远东战争的建议，便失去了基础”。从8月9日起，“苏联将认为自己与日本处于战争状态”。8月9日，苏联出兵攻打日本侵略者。与此同时，美国投下的两颗原子弹也吓坏了日本鬼子，日本宣布无条件投降。
1945年9月，第二次世界大战结束。为表彰莫洛托夫在战争期间的杰出功绩，苏联政府在11月授予他第三枚列宁勋章。在此之前，他曾在1943年荣获一枚列宁勋章。1950年3月9日，莫洛托夫60岁生日时，苏联政府授予他第四枚列宁勋章。
战后的最初几年，贯彻苏联的对外政策成了他的主要工作。莫洛托夫不止一次到纽约参加联合国的会议。他在联合国大会的发言总是千篇一律——极为详细，枯燥乏味。在那个时期，盟国和美国追随者在联合国占多数，所以莫洛托夫经常在安理会中使用否决权。因此，联合国里给他起了一个外号叫“不不不先生”，莫洛托夫总是把“不”字连说很多遍。
1947年6月，马歇尔计划出笼后，在欧洲引起强烈反响。6月19日，英、法、苏三国外长在巴黎会谈，共同商讨马歇尔计划。会谈中，他们在一系列问题上产生矛盾，英、法希望撇开苏联单独接受美援，莫洛托夫认为该计划有干涉别国内部事务的企图，表示反对美国利用马歇尔计划控制受援国，遂退出会谈。东欧国家和芬兰也拒绝参加讨论向美国申请援助的巴黎经济会议。
苏联为了反击马歇尔计划，进一步加强与东欧各国的经济合作，于同年7～8月间分别与保加利亚、捷克斯洛伐克、匈牙利、波兰等东欧国家签订了一系列双边贸易协定，西方国家把这些协定统称为“莫洛托夫计划”。它实质上是战后初期苏联针对美国提出的马歇尔计划采取的反措施，是苏联与东欧各国所签订的一系列双边贸易协定的总称。莫洛托夫计划的实施，为后来经互会的建立奠定了基础。
1949年4月，斯大林经常生病，且久病不愈，所以在处理一些不容拖延的问题时，经常由莫洛托夫替代。1952年10月，莫洛托夫在联共（布）第十九次代表大会上当选为苏共中央委员和中央委员会主席团委员。
1953年3月5日，斯大林逝世后，人们立即就提出了现在谁来接替斯大林的问题。其间，对莫洛托夫的呼声较高。赫鲁晓夫本人后来也在回忆中写道：“……我们，战前领导班子中的人都以为莫洛托夫是未来的领袖，斯大林死后，他会代替斯大林。”赫鲁晓夫这样看，不仅仅是因为莫洛托夫在党内居于很高的地位，而且还因为他是斯大林身后最著名的党务和政治活动家。但由于种种原因，马林科夫当选为苏联部长会议主席，莫洛托夫任苏联部长会议第一副主席兼外交部长。
在追悼会上，莫洛托夫特别讲到：“我们理应为三十年来在斯大林的领导下生活和工作而感到骄傲……我们是列宁和斯大林的学生。所以我们将把斯大林生前的教导永远铭记在心……斯大林是为共产主义而奋斗的人民战士，他的一生都在伟大思想阳光的照耀下。他为我们树立了朝气蓬勃的富有创造力的范例。”同年9月，赫鲁晓夫当选为苏共中央第一书记。
1956年2月，联共（布）举行第二十次代表大会，会上，赫鲁晓夫在报告中批判了斯大林及对他的个人迷信。会后，莫洛托夫对赫鲁晓夫批评斯大林的做法不满。1956年3月，第比利斯举行反对第二十次代表大会和反对赫鲁晓夫、布尔加宁的群众示威游行时，游行者喊的口号中不仅有“打倒赫鲁晓夫”和“打倒布尔加宁”的声音，而且还有“让莫洛托夫当苏联部长会议主席”、“让莫洛托夫当苏共领导人”的声音。
1957年6月，苏共中央举行全会，通过谴责马林科夫、卡冈诺维奇、莫洛托夫反党集团的决议。他们被指责反对联（布）二十大路线，破坏党采取的消除个人迷信的措施。莫洛托夫同马林科夫、卡冈诺维奇一道被撤销了中央委员会委员和主席团委员的职务，被开除了党籍。莫洛托夫的政治生涯正式结束。至于以他的名字命名的那些城市、村落，早在1957年就恢复了原名。1957年8月，莫洛托夫任苏联驻蒙古大使，1960年调任苏联驻维也纳国际原子能机构代表团代表，1962年退休。1984年7月，他恢复党籍，恢复了名誉，于1986年11月8日逝世，终年96岁。
Δ作者点评
丘吉尔在关于第二次世界大战的回忆录中，对莫洛托夫作了惟妙惟肖的勾画：“莫洛托夫能力非凡，为人冷酷无情。他经历了令人发指的偶然事件和所有布尔什维克领导人在所向披靡的革命年代都未经受过的考验。他生活在一个变幻无常的倾轧和杀人灭口相随而至的社会里，并在那样一个社会里飞黄腾达。他那颗炮弹一样的脑袋，黑色的胡须和机灵的眼睛，他冷冰冰的面孔，伶牙俐齿和镇定自如的作风恰如其分地表现了他的人品和灵活性。他最适合当灵活政策的代表和工具……是一个头脑清醒、精明能干的外交家……无疑，苏联的机制在莫洛托夫身上体现出来，使他成为一个干练的、在许多方面都能代表这种机制的人——一个永远忠于党的党员和共产主义学说的信奉者……”
与他交往甚密的杜勒斯说莫洛托夫的作用不可低估，斯大林和莫洛托夫相辅相成。
的确，第二次世界大战前，莫洛托夫担任苏联政府主要领导人长达十年以上，直到40年代末期，他的大名在苏联党中央委员会里仅次于斯大林，位居第二，是斯大林的左右手。在数十年的革命和建设中，莫洛托夫作出了杰出的贡献。他的倒台，无疑是苏联共产党党内的严酷斗争使然。他长期追随斯大林，斯大林的逝世，是莫洛托夫终结政治生命的重要前提和标志。
【詹全友】