和珅虽然不曾通过考试获得功名，但他毕竟在官学学习了多年，平时常以文化人自居。现在皇帝让他主持《四库全书》的编修工作，他认为这是一个能够成就他在文化上的名声的绝佳机会。他知道乾隆将《四库全书》作为一项千秋伟业来做，只要自己能够为《四库全书》做出贡献，乾隆定会更加宠信自己。此外，和珅做了正总裁，纪晓岚、刘墉等俊杰才子成了他的下属。和珅还可以趁机在诸位翰林中培植势力，从而巩固自己的地位，因此和珅格外尽心竭力。
云南巡抚孙士毅因为涉及李侍尧一案，已经被革职，押解京城。按照孙士毅的罪名，本应发配伊犁流放。若真的发配伊犁，能够返回内地是在难以料定。幸亏和珅对孙士毅比较了解，知道他颇有才气，再加上孙士毅在办案期间还曾经帮过和珅，和珅认定此人可以争取，决心帮他一把，把他调去编纂《四库全书》。于是，和珅启奏乾隆：“孙士毅只不过是李侍尧案的一个从犯，人在屋檐下，不得不低头，他的所作所为实在是不得已而为之。况且臣听说孙士毅才学广博，如今编纂《四库全书》正是用人之际，把这样一个熟读经书的饱学之士发配伊犁，岂不是暴殄天物？不如将他调去编修《四库全书》，将功赎罪。这样一来，孙士毅必定感激皇恩浩荡，尽心竭力。如果他再出什么差错，皇帝再定他的罪，谅他再无话可说。”乾隆见对编书有利，就欣然应允，乾隆为了编《四库全书》而赦免一个流放之人，可见对这本书的重视。
和珅心中明白，自己那点学问只能哄乾隆帝高兴，真正要编纂《四库全书》，还得靠“实力派”的纪晓岚等人，因此非常重视他们的意见。《四库全书》主体内容的编篡大部分是由纪晓岚完成的，和珅除了严格把关不利于朝廷的文字内容外，平时并不“外行领导内行”，干扰这些学者的工作，从这一点也可看出和珅的领导才能。
除了编辑人才缺乏外，和珅面临的还有文献的搜集问题。编书需要参考文献，朝廷虽然已经几次下诏寻找历史上流落下来的文献，但人民历经战火，肚子都难以填饱，哪还有精力保护图书，所以很多民间文献都散失了。明朝永乐年间成书的《永乐大典》是重要的官方参考文献，它收录了古代重要典籍七八千种之多。全书分门别类，辑录上自先秦、下迄明初的古书资料，经史子集、道释、医卜杂家之书汇聚群分，甚为详备。更难能可贵的是，收录在《永乐大典》的古代文献都经过详细的考证，而且未曾删改，对编修《四库全书》很有借鉴意义。但是可惜，经历明末清初的那场战乱，《永乐大典》全本早已不见踪影。纪晓岚等人多次到翰林院查找都没有结果。
和珅上任后，也曾认真查访过《永乐大典》的下落。他经过查阅历史资料得知，《永乐大典》编成后一直珍藏在南京。永乐十九年，明成祖朱棣迁都北京，将《永乐大典》带到了北京，收藏在故宫内。嘉靖四十一年(1562)八月，誊写了副本一部，从此《永乐大典》就有正副两部。后来，《永乐大典》的正本遗失，副本一直保存在明朝的档案库内。乾隆时期，档案库的藏书无论公藏私藏都已经发展到了顶峰，尤其是翰林院内的藏书更是浩如烟海，再加上一直疏于管理，所以一时无法找到也在情理之中。但和珅坚持认为《永乐大典》肯定就在其中，只要细细查阅，一定能够找到。
和珅于是请求给翰林院下旨，再次查找《永乐大典》的下落。翰林院官员虽然老大不乐意，也只好遵旨再查找一次。
和珅怕翰林院的官员敷衍了事，不肯认真翻阅，于是亲自带人到翰林院的藏书库查找，但还是没有踪影。翰林院的官员说，这部大典一定是在明末战火中遗失了。和珅又认真查阅了资料，认定《永乐大典》这么重要的典籍，就算是丢失了，也一定会有记载。现在竟然没有一点记载，那么副本应该还在翰林院的某处保存。
和珅经过仔细揣摩，觉得一定可以找到。于是下令：除书库外，将各处房屋的顶架、角落，一直闲置的亭子、阁楼等再认真查找一遍。众人见和珅这样执着，只好对翰林院展开全方位搜索，不留一个死角。功夫不负有心人，终于在一个名叫敬一亭偏僻阁楼的角落里发现了尘封已久的《永乐大典》。和珅找到这部书，为《四库全书》的编修立下大功。
乾隆力争使《四库全书》涵盖尽可能多的书，所以资料来源非常广泛，除了民间捐献和从翰林院调取资料，国子监以及内务府也藏有大量古书典籍，这里收藏有珍贵的宋、金、辽、元、明的善本，并且还有各朝实录、玉碟与《大清会典》，具有很强的史料性。这些对编修《四库全书》极为有利。另外，乾隆帝喜欢鉴赏书画，他在昭仁殿有一个专门的藏书处，将宫中珍稀古籍聚于此，并赐名“天禄琳琅”，是清皇家藏书的精华所在，有很多外面见不到的历代珍籍善本。这些书都是五色织锦封面、宣绫包角，每册书的封面和封底衬页上都钤上“五福五伥堂古稀天子宝”，“八徵耄念之宝”，“太上皇帝之宝”，“乾隆御览之宝”，“天禄继鉴”等五玉玺，称之为“乾隆五玺”。
内务府和“天禄琳琅”的书向来只供皇族阅读，并不外借。和珅为了保证《四库全书》的质量，恳请乾隆允许翰林前往宫中把这些珍贵的书籍抄写一份副本，以作《四库全书》编修之用，乾隆恩准。
这样，经过和珅的努力，《四库全书》的参考文献丰富起来，编修进度明显加快。而四库全书馆里那些学识渊博、自视清高的文人对和珅这个正总裁也开始另眼相看。
我们常说，一千个人心中就有一千部《三国演义》。学派思想深重的治学文人，凡是参与全书编修的人都是国家的名人大儒。这些人难免有不同的治学观点，再加上读书人特有的倔脾气，怎样把他们协调到一起工作确实是个大难题。
清朝的儒家学派主要有两个，一个是汉学派，一个是宋学派，两派各有自己独特的观点。两派最大的分歧在于是否尊重宋明理学。《四库全书》馆的编修人员众多，也存在着这两个学派。汉学派的代表人物是学者戴震，汉学派治学态度严谨，方法较为缜密，擅长考据，但是编修书籍有时候过于繁琐，甚至为追求证据而脱离实际；宋学派代表人物是翁方纲和姚鼐，擅长理论。两排学术观点争锋相对，难免有激烈争论。幸好和珅擅长从中穿插协调，就算批评某一观点也是从实际出发，并不偏袒某一学派。他的最高原则是“争论要有助于编书”，在这一原则下，两派摒弃派系斗争，求同存疑，很好地完成编纂工作。
和珅虽然通晓文学，但毕竟先是一个政客，而乾隆最关注的不仅仅是文化事业，还要控制文化和言论，这一点和珅当然明白――这也是乾隆让和珅当正总裁的原因。第一部《四库全书》的抄录工作接近尾声，他首先想到的是怎样规避“违制”言论才能让皇上满意，而不是书的历史价值和文化价值。他标记出“胡”、“虏”、“贼”、“虏廷”、“入寇”、“南寇”等字，然后找来了总编纂纪晓岚和负责校对工作的陆费墀和负责编纂内容的纪晓岚。和珅对二人表示：清朝是外族入关，皇族对这些字很敏感，应该用别的字替换。
纪晓岚是名人，此处不再赘述；陆费墀是浙江桐乡人，乾隆三十一年(1766年)进士，曾任礼部侍郎。乾隆三十八年(1773年)，《四库全书》开馆，陆费墀被聘任为四库全书馆总校及副总裁，专职负责校对工作。
二人听了和珅的话，认为他过虑了。和珅进一步申明观点，二人也据理力争，认为这只是历史文献，轻易替换会造成后人阅读上的不便，降低了《四库全书》的文献价值，有违皇帝的本意。和珅日夜伺候乾隆，当然对自己的判断非常自信，而陆费墀、纪晓岚也坚持自己的看法，双方一时间陷入僵局。最后，和珅把这一问题呈交皇上，请皇上定夺。
乾隆帝果然对和珅的提议大家赞赏，命令将书中出现的“胡”、“虏”“贼”、“虏廷”等字眼，一律用“全”、“敌”、“人”、“北廷”等替换。乾隆还斥责了纪晓岚、陆锡熊、陆费墀等人不体察圣意，编纂不用心的行为，而对和珅大加赞赏。乾隆帝觉得这还不算完，他还催促各地加紧查缴违禁书籍。一经发现，立即没收。
纪晓岚、陆费墀等人虽然一百个不乐意，无奈圣命难违，只得忍气吞声逐一将所有涉及的字进行了修改。这种工作不仅毫无意义，而且费时费力，一个多月才完成。不料乾隆帝见他们迟迟不能完成，认为纪晓岚主作不力，故意拖延时间，有把他们申斥了一番。纪晓岚、陆费墀等人费力不讨好，又不好发作，只好默不作声。
和珅却从中尝到了甜头，此后更是越发严厉，甚至流于形式，只要有“违逆”的言辞，《四库全书》中一律删改。他一经猜透乾隆控制舆论的心思，就趁着搜集文献的机会，多次下令查缴“违禁”书籍，对清朝有诋毁、甚至稍有“影射”之嫌的书籍，一律加以销毁。就这样，编入《四库全书》的资料大都做了相应修改，有些甚至失了原意，客观上降低了资料的真实性。
乾隆四十九年(1784年)，《四库全书》终于完成了。全套书用不同的颜色区分开来，四部书的颜色依春、夏、秋、冬四季而定，经部为绿色，史部为红色，子部为月白色(或浅蓝色)，集部为灰黑色，而《四库全书总目》采用代表皇权的黄色。
乾隆有鉴于痛失《永乐大典》的前车之鉴，命人抄写了7部《四库全书》，以防丢失。分别贮于北京紫禁城皇宫文渊阁、京郊圆明园文源阁、奉天故宫(今沈阳)文溯阁、承德避暑山庄文津阁，合称“内廷四阁”(或称“北四阁”)。又在镇江金山寺建文宗阁，扬州大观堂建文汇阁，杭州西湖行宫孤山圣因寺建文澜阁，即“江浙三阁” (或称“南三阁”)，各藏抄本一部。副本存于京师翰林院。其中文渊阁本最早完成，校勘更精、字体也更工整。
《四库全书》在和珅的全力主持下终于大功告成，并且按照乾隆帝的旨意删去了对清廷不利的字句，这又为他赢得乾隆的信任和欢心添了浓墨重彩的一笔。从此和珅不仅在官场扶摇直上，就是在文化活动上也频频插手，先后主持了多本重要图书的编纂工作。
不管是负责《四库全书》等官修书籍，还是插手其它的文化事务，和珅都做出了不小的贡献。
他一直都是乾隆个人意志的完美执行者，乾隆有和珅作为文化项目的负责人，是他的幸运。但是和珅为讨好乾隆而肆意篡改历史资料，却是我国历史文化上的一大不幸。