从1665年6月一直到1667年底，在这一年半的时间里，英国发生了淋巴腺鼠疫。这种病被人称为“黑死病”，而且它在14世纪里曾发生了许多次。
这场瘟疫，在英国的大地上迅速蔓延着，伦敦的灾情更是重中之重。有些修道院里的人死了一半；在一些教区里，活着的牧师几乎没有足够的时间为他们的会众和教友举行葬礼；有的金器作坊一年中换了四个师傅。1665年9月，瘟疫肆虐达到了高峰，伦敦周围死亡人数达到八千多人，有的城区一半以上的人口死于瘟疫，商业和农业陷于瘫痪。一时间，大街小巷冷冷清清，只有拉着尸体去郊外掩埋的马车经过，大家都惟恐避之不及，关门闭户，人们在精神上便更加难以支撑了，政府决定放弃英国的政治、经济、文化中心——伦敦，让人们逃到更安全的乡村小镇。
瘟疫的蔓延也打破了剑桥原来井然有序的生活，剑桥大学内几乎生活着英国国内的全部文化精英。莘莘学子们虽然身处象牙塔中，也不免有被传染的危险。如果瘟疫在他们中蔓延起来，对整个英国来说是不可估量的损失，没人能承担起这份责任。迫于无奈，1665年10月，剑桥大学的评议会投票决定关闭学校。
但离开的决定对于牛顿是痛苦的，因为他的有些研究刚刚开了一个头，如果现在离开，回到家乡伍尔索普进行研究，那是不可想像的。因为在那里缺乏必要的实验条件，他的现有的一切工作只得停下来。他的心情有些矛盾：离开剑桥是痛苦的，但现实又要求他必须这么做。他决定去拜访一下巴罗教授，看看院方是否会同意他一个人留下来，在实验室里安安静静地实验。
“你还是暂时离开吧，我理解你的想法，但有些事确实是我们无能为力的。”
“可我的研究……”
“别担心，在你离开前我可以借你些书籍，让你在回去的日子里能有些事情做。”
“另外，我想你在回去的日子里可以考虑一下你今后的研究方向，我想这对于你来说是必要的。如果你真遇到有些难解的问题，你可以把它们记录下来，等瘟疫过后一并回来解决。”
虽然觉得心有不甘，但无奈现实就是这样，他也只能接受了。他从巴罗教授那里及图书馆借了许多书籍，有些是他一直想得到的。把一切都安顿好后，他与巴罗相互告别，牛顿坐上驿马车，踏上了返乡的旅程。一路上思绪万千，迸发出各种各样的想法，这的确是不寻常的一次回归历程。时间过得真快呀，1661年起来到剑桥，如今已是近五个春秋，在这五年里变化真是太大了。
他由一个毛头小伙成长为一个二十几岁的青年，在这几年里自己虽然很努力，但在家乡的亲人们是否满意呢？他真怕辜负了他们的期望。他真的有些害怕了，但他又急于回到家中，因为他真的感觉到太想念他们了，他甚至希望马儿们都长上翅膀，好快些飞回格兰瑟姆镇，飞回伍尔索普，他要去看望一些在他一生中有着很重分量的一些人。
在克拉克一家的门口，牛顿犹豫了一会，他端详着这熟悉的一切。仿佛时钟倒转了五六年，又回到他在金格斯中学读书的那段日子。当他抬手敲门时，百感交集，不知曾给他无尽温暖的克拉克夫妇是否安好如故。牛顿轻轻地敲着门，正在这时，克拉克夫人从外面回来了，她端详着眼前的这个魁梧的年轻人，过了一会她好像才回过神来，激动地大声喊叫着：“伊萨克回来了！伊萨克回来了！”接着她紧紧攥住牛顿的手，由于过于激动她几乎说不出话来：“快进屋！快！”克拉克大叔闻声跑出来开门，这位镇中有名的药剂师虽然还是满脸的慈祥，神态如初，但两鬓却多了些白发。夫妇二人热情如前，这是他熟悉的，在这里他曾深切感受到家的温暖。当年曾无数次地暗暗设想过自己父亲的样子，但无论如何也勾勒不出来，因为他和与自己同名的父亲从未谋面，不知不觉中便把克拉克大叔作为原型，加以理想化的改变，来想像自己的父亲。所以说每次见到克拉克大叔，他都感到非常亲切，今天也是如此。
虽然说在心理上克拉克夫妇无法取代牛顿亲生父母的位置，但从感情上说，缺少父母之爱的牛顿早已对克拉克夫妇有了深深的依赖感，在这里，他已融为这个温馨家庭中的一份子，难以与之割舍了。
克拉克大婶非常喜欢这个认真好学的孩子，对牛顿比对自己的孩子都关切。“自从你离开后，我老是盼着你能回来，看看你长高没有，胖一些没有。我就怕你在学校里吃不好、住不好！”
“大婶，在学校里一切都挺不错的，做什么也都很方便。您不用担心。”
“是吗？那可好了。可是怎么都比不上在这。你想吃什么，大婶都能给你做。在学校，你一忙起来，哪能好好吃饭呢！”大婶说到这，牛顿又看了一眼克拉克夫人，这个疼爱他的善良的妇人，也同克拉克先生一样老了许多，不知母亲如今怎样了。
克拉克先生在一旁听着谈话，只是微笑不语。他也是发自内心地欣赏这个孩子，忽然他想到伦敦的情况，从医生的角度关切地问道：“我听说伦敦的鼠疫闹得很凶，你是因为这个回来的吧？”
“是呀，大叔，那里确是已经一团糟。这次回来我得在家呆上一段时间，等瘟疫过后再回去。”
“那正好在这多住一段时间。”大婶赶紧热情地挽留他。
“大婶，谢谢你的好意。我得去看看老校长了。”
老校长见到自己慧眼识得的学生，心里真是高兴极了。见到老校长时，心里觉得他更加慈祥可亲。
“伊萨克，你回来了，好，有出息的孩子。”
听到这里牛顿心里的一块石头终于落地了，因为他一直担心由于自己的不争气，辜负了老校长的一片期望。看到如今老校长满意的微笑，牛顿感到踏实了不少。他要把自己在剑桥大学的学习状况向老校长做一下汇报，因为牛顿觉得他是最希望听到这些消息的人，也是最能与他分享这份喜悦的人。斯托克校长带着心满意足的微笑看着牛顿，为自己的学生感到骄傲。
“伊萨克，这次回来有什么打算？”
“我要把我在剑桥时考虑的一些问题整理一下，好便于我日后进一步研究。”
“伊萨克，我相信你，只要是你决定要做的事你就不会轻易放弃的，我坚信你会成功，孩子。”这次回家，他已是剑桥大学的一名学者，他是多么希望见到乡村生活的母亲。
他几乎是跑着回到自己家的那幢古色古香的二层小楼前：“妈妈，我回来了！”当他站在妈妈面前时，汉娜简直有些不敢相信自己的眼睛。这个不听她话却取得了更大成就的儿子的归来令她欣喜不已。此时她更确信自己的小牛顿已经长大了，成熟了，心中更有了依赖的感觉。
“伊萨克，我的孩子，这次一定要多住几天！”
“妈妈，我这次回来不走了，我就住在家里。”牛顿把瘟疫的情况说了一遍，弟妹们听说哥哥不走了都万分高兴。
当牛顿向妈妈问及斯托瑞的情况时，妈妈也知道得不是很多，她完全没时间去镇上。她告诉牛顿说，斯托瑞小姐早就出嫁了，成了文森特太太，很有钱，吃穿不愁，但听说日子过得不怎么好，两个人没有任何感情，经常闹矛盾。这就是妈妈知道的一切了。牛顿一句话也没有说，他只是呆呆地想着什么。带回的行李，都是他做研究工作的器具，此外，他所带回更珍贵的东西就是他在剑桥大学里所学到的渊博的知识。他要充分利用这一段宝贵的时间在这个没有纷争、没有吵闹的家乡，把他的知识做一次系统的整理并研究一些问题。这段时间，他闭门苦读，潜心研究，苦心思考，极少出门，偶尔到附近的布斯比去散散心。他还回过剑桥一次，那是1666年3月到6月间，目的只是因为他需要一些资料。