1661年6月初，牛顿动身前往剑桥。这是他一生中最重要的分水岭。往后十八年中，尽管他也偶尔回到伍尔索普，在瘟疫期间，有两次时间呆得还比较长，但从精神上讲，对这种乡村愚昧，他是永远地离开了。短短的三年将使他决无可能重归故里。不过，要保证他能永远留在剑桥，则还需要三年，也许时间更长一些。他曾在休斯特恩停留，是为了核查他在那里的财产；因为要绕过大沼泽，在斯蒂尔顿又过了一夜，于6月4日到达剑桥，第二天到三一学院报到。
当时英国的综合性大学都是由学院组成的，剑桥大学在牛顿入校时共有十六个学院。每一所学院的创始人、学院的教学目的和学院的管理方法都不相同，各自成为独立的学院。其中三一学院是圣父、圣子、圣灵三位一体的意思。
车到了伦敦，都市的繁华有些令牛顿应接不暇，车水马龙的街道，更令他感觉有些不适，他感觉有些茫然，城市的喧闹不免使他留恋起家乡小镇的清幽。那里确有不少值得留恋的记忆，那里有克拉克夫妇、斯托克校长、还有舅舅、母亲，更有他生活了五六年的克拉克先生家阁楼上的自己的安乐窝，在屋中有自己的各式工具，多年积攒的手工作品，还有自己闲来无事创作的只有自己欣赏的绘画“杰作”，好像走时墙上的作品还没收起来呢。
不知不觉中，马车已经来到了剑桥。牛顿提着他的旧皮箱，站在剑桥大学的门口。
校园中繁花遍地，绿草如茵，各种风格的古老建筑隐没于各种绿意之间，石阶路旁绿树柳阴，不远处的幽静的湖面上有几只戏水的白天鹅。牛顿被这美景深深地吸引，呆呆地望了好一阵。三一学院的大门前，矗立着英国国王亨利八世的雕像，他创立了英国国教，也是这个学院的创始人。站在门前下意识地觉得自己要开始一种全新的生活，顿时感觉有些紧张起来，一阵凉飕飕的感觉从脊背直透脚尖，不知未来的生活会是怎样。是以“自费减费生”的身份进入三一学院的。所谓“自费减费生”就是要靠做服务工作维持生计的穷学生，服务对象有研究员，可与研究员同桌吃饭的大学生（花钱买特权——如与学院的研究员一道在高桌上就餐的特富学生）和自费生（一般富裕家庭的学生）。“校助减费生”和“自费减费生”是剑桥大学的专用词，牛津大学称“工读生”，这倒是准确无误地表明了他们的地位。三一学院的章程称他们为减费生中的困难学生，规定他们的社会地位时参考了基督教徒要资助穷人的要求。章程允许招十三名校助减费生，其中三名替院长服务，另外十名为资历最深的十名研究员服务。章程还规定：自费减费生与校助减费生录取方法相同，规矩也一样，但他们要付费听课（比自费生的费用低），伙食自理。也就是说，自费减费生和校助减费生一样，显而易见都要为别人服务，但又没有校方的资助，是侍候研究员，还是侍候可与研究员同桌吃饭的大学生和自费生，完全听从别人的安排。两种减费生的地位本质上是相同的，同在剑桥社会结构的底层，这是英国社会差别的翻版。怎么会成为减费生呢？他母亲原先就不让他继续受教育，后来仅仅是在免去四十先令的学费后才送他回文法学校的；现在又不肯给他上大学的费用，尽管她轻易就拿得出。虽然她的年收入也许超过七百英镑，牛顿记的账却表明，他每年顶多收到十英镑的生活费。
大学四年里，牛顿只交了一个朋友，名叫约翰·威金斯。
这位同学和牛顿的性格十分相像，并且也有伟大的抱负。开始，他们两个被分别安排到和其他富家子弟共处的寝室，每个寝室住三四个人。这些富家子弟大多数是不太看书的，他们到这里来完全是为了捞文凭镀金，寻找进入上流社会的踏脚石。因为寝室里经常是摸牌赌博、酗酒吵嚷，完全不会好好地学一会。于是威金斯和牛顿商量了一个建议，两个人向校方提出调换寝室申请，结果把爱吵闹的学生调开，让他们在一块。牛顿和威金斯同窗共读了四年。在这里，他就只有这么一个好朋友，牛顿和少年时代一样，还是特别喜欢独来独往。所以，牛顿在剑桥学生时期的生活细节很少有人知道。威金斯是1663年1月进入三一学院的，提到的这次相遇至少应在牛顿入校十八个月之后。这十八个月中，三一学院的屋顶阳台上经常会见到一个孤零零的身影，以后三十五年内也会常常见到。除威金斯外，牛顿与其他同学没有建立起可在他生活中起一点作用的友谊，尽管他与一些同学同在三一学院生活到1696年，就连他与威金斯的关系也是一般。因此，在牛顿成为英格兰最有名的哲学家时，没有一个同学留下任何文字上的东西，说是知道他。格兰瑟姆那位沉默冷静、喜欢思索的少年成了剑桥大学孤独的学者。
有意思的是，威金斯是个自费生。三一学院不像有些学院那样把减费生严格区分开来，院方不给他们单独规定校服，因此，减费生与自费生同室居住是可能的。乍看之下，牛顿似乎更可能在其他减费生中寻找志趣相同的伙伴。一般说来，他们都是严肃的学生。尽管进入剑桥的自费生中只有三分之一继续读学位，可减费生五个之中大约就有四个开始攻学士学位。然而，整体上看，他们又是单调乏味的一个群体，观点狭隘务实，这些下层青年坚韧不拔地期望基督式的恩宠，以此作为进身之阶。牛顿进三一学院时是十八岁，比平均年龄至少大一两岁，这也是使他与他们隔离的又一因素。
像牛顿这样的天才，在任何社会、任何年龄的人中都不容易找到伙伴。