道光三十年（1850年）十二月初十，咸丰即位不久，洪秀全等人在金田起义，建号太平天国，称天王。咸丰帝立刻调兵遣将，抓紧进剿，企图把太平军扼杀在摇篮里。令咸丰失望的是，清军未能实现他的就地围歼计划。相反，太平军在天王洪秀全、东王杨秀清的率领下，摆脱了清军的围追堵截，出广西，入湖南，进湖北，连克湖北重镇汉阳、汉口、武昌。不久，太平军顺江而下，于咸丰三年（1853年）二月十日占领了南京。太平军占领南京以后，改南京为天京，建立政权，颁布新的政策及纲领。太平天国起义的惊雷，使清朝统治者及一切大小地主阶级大为震撼，惶惶不可终日。咸丰的统治面临着一个新政权的直接威胁和挑战。
清政府为此调动大批军队进行围追堵截，但是清军连连失败。这使咸丰很头疼，当太平军攻城略地，从广西向湖南、湖北、江西和南京迅猛进军，清朝的经制兵不管是八旗还是绿营都不是对手。领军前去镇压的将领有广西提督向荣、巡抚周天爵，广州副都统乌兰泰，钦差大臣赛向阿等，在太平军面前都不堪一击。钦差大臣陆建瀛死于太平军刀下，钦差大臣德兴阿与和春的江北大营、江南大营都连遭摧毁。将庸兵弱，拿什么跟太平天国叫板？
咸丰帝思虑再三，终于接受了其他大臣的建议，重新使用古老的形式——办团练。这在镇压太平天国的过程中起到了关键的作用。其中最为著名的首推曾国藩的湘军。曾国藩治下的湘军，以“扎硬寨，打死仗”闻名。他的“多条理，少大言”，“莫问收获，但问耕耘”之说，被梁启超誉为“历百千艰阻而不挫屈；不求近效，铢积寸累，受之以虚，将之以勤，植之以刚，贞之以恒，帅之以诚，勇猛精进，坚苦卓绝”。因此，在与太平天国的战争中，湘军确实不同于骄惰的绿营和庸懦的团练，显得十分凶顽强悍。曾国藩还能选拔和任用人才。他善于察言观色，辨识部下的品质、才能。其日记记载有他对一些人的印象，如：朴实；眼圆而动，不甚可靠；语次作呕；明白安详，拙直，长工之才；等等。通过这种方法，曾国藩识别提拔了一大批能征善战的名将，使湘军最终赢得了这场战争的胜利。湘军出师德州之后，首先迎战入湘的太平军西征部队。湘军先败后胜，接着乘胜追击，攻占岳州，从此太平军势力退出湖南。咸丰四年（1854年），曾国藩率湘军主力出省作战，与太平军激烈争夺湖北、江西。
咸丰五年（1855年），湘军攻占湖南省城武昌，次年又夺得江西重镇九江。咸丰十年（1860年），曾国荃率领湘军精锐团团包围安庆，深沟固垒，外拒援军，内困守敌，经一年多的血战，终于攻陷安庆，从此太平军陷入难以挽回的困境。同治元年（1862年），曾国藩指挥湘军分三路向长江下游展开进攻。长江以南，为左宗棠率领的楚军自江西进浙江；江北，命李鸿章以湘军为基础组建淮军，出击江苏；曾国荃则率湘军主力沿江而下，直指天京。最终于同治三年六月（1864年8月）攻陷天京，将轰轰烈烈的太平天国运动镇压了下去。
战争需要坚实的物质基础做后盾，物质力量的强弱在很大程度上影响战争的胜负。咸丰为镇压太平天国，不惜一切代价。可是，在太平天国兴起前，清王朝的财政就已经十分困难，道光三十年（1850年）国库存银只有187万两，由于镇压起义和赈灾，到咸丰三年六月，户部连两个月的兵饷都发不出来了。为了解决军需，咸丰在其属臣的帮助和策划下，采取了一切可以采取的措施，广开财源，主要有：熔化内务府金钟、开捐例、卖官鬻爵、铸大钱、发行官票和钱票、推行厘金制度等，终于筹措到了1亿7000万两足够的军费。这些措施虽然为解决清政府的财政困难起了很大作用，但也增大了百姓的负担，进一步加剧了社会矛盾。