对于尼克松的举措，宋美龄心急如焚，但又无可奈何。在美国停止第七舰队巡逻台湾海峡之后，台湾当局对此提出质问，美国则以经济困难，难以继续维持作回答。宋美龄指责此为遁词，对中美华沙会谈，台湾当局提出严正抗议。
正在此时，一个更沉重的打击来临了。1971年7月15日，尼克松在电视讲话中透露，他已派遣他的国家安全事务助理享利·基辛格博士秘密到中国同周恩来会谈，还说已接受了1972年5月以前访问中国大陆的官方邀请。他说：“中美两国领导人的会晤是为了寻求中美两国关系的正常化，并就双方共同关心的问题交换意见。”
台湾当局事前对此一无所知，就在尼克松宣布接受邀请前20分钟，台湾当局“驻美大使”沈剑虹才从国务卿罗杰斯给他的电话中得知此事。据他回忆说：“这件事实在令人震惊。”“有几分钟我震惊得说不出话来，我简直不能相信方才听到的话是真的。”当他将此事告知蒋介石、宋美龄时，两人先是震惊得一言未发，接着便是极端的愤怒。在此情绪之下，蒋介石、宋美龄立即指使杨西昆约见美国“驻台大使”马康卫，向他提出强烈抗议，并称尼克松的举动是最不友好的行为，必将会造成严重的后果，同时还指示沈剑虹向美国国务院提出抗议。
沈剑虹在拜会美国主管东亚和太平洋事务的助理国务卿格林时，向他转述了宋美龄、蒋介石是如何愤怒、困惑和震惊的情况。格林答称：尼克松如此行动的目的在于缓和东南亚紧张局势，并保证美国与中华人民共和国建交所采取的行动决不会以牺牲台湾的利益为代价。
1972年2月21日至2月28日，尼克松正式访华。2月27日，中美在上海发表《联合公报》，其中声明：
美国认识到台湾海峡两边的所有中国人都认为只有一个中国，而台湾是中国的一部分。关国政府对这一立场毫无异议。它再次表示关心的是，中国人民自己能以和平方式解决台湾问题，基于这种认识，美国确认从台湾撤回全部美国军队和军事设施的最终目标。在此期间，美国将逐步减少在台湾的军队和军事设施，以减轻地区间的紧张局势。
这番话的用意十分明显：从现在起，蒋介石政权就要自己靠自己了。
台湾立即对此作出反应。蒋介石立即主持召开了国民党中常会，专门讨论尼克松访华问题，提出要斗志不要斗气，要坚定反共信心与决心，不动摇，不妥协，要自强自立。此后，又对尼克松北京之行发表声明称：勘乱反共国策决不改变，不承认中美间任何协议，大陆中共是叛乱集团，无权代表中国。
当《上海公报》否定了台湾地位未定论，提出中美关系正常化时，蒋介石、宋美龄一时相对无语，多年来最害怕的事情终于发生了。宋美龄当即指示“行政院”就《上海公报》发表声明，称此协议无效，让台湾各界庄敬自强，对“反攻复国”应具有充分信心。同时她又电令沈剑虹立即会晤尼克松，当面澄清《上海公报》中未提台美《共同防御条约》引起的不安，尼克松则保证说美国决心遵守对“中华民国”的承诺。宋美龄听后感慨地说，从此以后，我们更要比以前依靠自己了。
联合国代表大会第二十六届大会于1971年10月25日召开。早在8月2日，美国国务卿威廉·罗杰斯就宣布：美国将支持中华人民共和国加入联合国，并且同时保证台湾将不会被剥夺联合国的代表权，换言之，美国所要采取的政策是主张中国在联合国一国两席。
这一主张不但遭到了中华人民共和国的严厉谴责和反对，而且当这一信息被“地下大使”孔令侃带回台湾后，也受到来自台湾内部强烈反对中共入会势力的坚决反对。这一事件不但引起台湾内部的极大的震动，而且在蒋家内部也引起了一场争执。
据蒋介石、宋美龄身边的侍卫官回忆：为了联合国的问题，官邸内部发生了严重的分歧。就在台湾发生联合国代表权问题至为关键的日子里，沈剑虹几次来到“总统府”，面见蒋宋夫妇，然后，宋美龄开始忙碌起来。
她专心地伏在书桌上，拿了一支红笔，在一张纸上涂来改去的，不知在忙些什么。改了很久，夫人才把那张纸拿给沈剑虹取走。稍晚，我才晓得，夫人是在批改由沈剑虹写的一篇有关台湾退出联合国的英文声明草稿，那时我才晓得，外交方面所有的重要事宜，几乎都是透过夫人参与决策，并且在许多重要的文稿上，皆要经夫人过目，才能交给外交部门，送到相关的外国政府去。有人讲，夫人等于实质上的外交部长。
为了那封信，夫人那天一直忙到夜里一点钟，才完成稿子的修改。我觉得她表情不似往常那样平静自若，明显有着重重心事。当时的那些天，我总觉得官邸上下，好像有什么事情不对劲，气氛不太好，孔二（孔令伟）总躲着蒋经国，甚至刻意不上餐厅一起和老先生（蒋介石）夫妇吃饭。我再回顾一下更久以前，孔大先生（孔令侃）也来过台湾，至官邸来商量什么事情，孔令侃那时住在圆山饭店，来了一阵子，就回美国去了。
之后我听说，孔令侃和孔令伟他们事实上对先生父子提出所谓“汉贼不两立”，也就是只要中共进入联合国，台湾就退出联合国的政策是极为反对的。他们认为我们应该和中共一起待在联合国，即使中共获得了安全理事会常任理事国的地位，也基本无损于台湾在联合国拥有代表权的既有地位，包括孔令侃在内的一批人认为，就联合国这个事情来看，台湾在作法上应该更有弹性和妥协的空间。
以孔令侃为首的这批人认为，要在当时艰困的国际局势中求自保，只有配合美国在联合国的运筹帷幄，争取一国两席，以灵活态度，将一国两席作为台湾的最低利益底限，而不应采取全然放弃，让亲者痛，仇者快的方式完全退出联合国的消极动作。这一主张得到了除亲美派势力支持外，还得到了包括外放的“大使”、“公使”以至低级外交职员的一致拥护，因为对他们来说，这总比下旗归台要强得多。
但是，老先生和他的儿子蒋经国却不这么认为，他们觉得对联合国问题，台湾没有任何妥协的余地，否则就是纵容姑息主义，就是与虎谋皮。为此，孔家和老先生父子的意见有着天壤之别，两边谈得很不投机，气氛也搞僵了，把夫人夹在中间，左右为难，最后只有听从丈夫的意见，夫妻一命，和中共“汉贼不两立”，并且以宣布退出联合国了事。
由于形势已很明朗，宋美龄想起了在1949年离开大陆之前，蒋介石转移政府财宝的预见能力，这时她又想起了转移另一种财宝，即“中华民国”自动撤回国际货币基金组织中的股份，总价值达5990万美元。在10月25日联合国进行决定性辩论的前一周，蒋介石下令提取所有的存款，以免落入中国共产党手中。
1971年10月25日，联合国128个成员国对阿尔巴尼亚、阿尔及利亚等国提出的关于“恢复中华人民共和国在联合国的一切合法权利案并同时撤销台湾国民党政府的席位”这一提案进行表决。76个联大成员国投了赞成票，35个国家对此投了反对票，17个国家弃权。国民党代表团不愿等待痛苦的结局所带来的污辱，根据宋美龄指示，他们在投票之前就提前离开了会场。国民党代表团团长是蒋介石的“外交部长”周书楷，他在离开会场前说：
我愿意借此机会代表我国政府向几年来支持我们的友好政府表示衷心的感谢。我国政府将在今后几年里，进一步加强同这些国家的友好关系，我们将和那些与我们志同道合的政府一起，为实现联合国基于成立的最终目标而继续奋斗。
在蒋介石和宋美龄看来，提前离会使国民党代表团保住了面子，并且能够宣布这是自己退出的，而非被联合国驱逐的。
10月27日，蒋介石发表了《为联合国通过非法决议告全国同胞书》，称“本届联合同大会，竟自毁宪章的宗旨和原则，置公理、正义于不顾，可耻地向邪恶低头，卑怯地向暴力屈膝，则当年我国所参与艰辛缔造的联合国，今天也已成为罪恶的渊薮”，“对于本届大会所通过此次违反宪章规定的非法决议，决不承认其有任何效力”，同时又称“我们国家的命运不操在联合国，而操在我们自己手中”。“我们对于主权的行使，决不受任何外来的干扰。无论国际形势发生任何变化，我们将不惜任何牺牲，从事不屈不挠的奋斗，绝对不动摇，不妥协。”
宋美龄更足为多年以来苦心经营的台美关系付出的努力一夜之间付之东流而愤懑不已。她紧随其夫，发表了《不要说它，但是我们要说》的文章，宣称：“联合国一批会员国，仍可以听任感情的驱使……采取集体行动，再度嘲弄联合国，我们不得不承认，他们极为成功地敲响了这个国际和平组织的丧钟。”联合国驱逐台湾之举使他们愤怒到了极点，伤心到了极点，凶而对联合国进行攻击、指责，同时安抚因驱台造成的动荡的民心。
3．弹性、实质“外交”序幕
然而事情并不仅仅如此，继联合国驱逐台湾之后，不幸的事情接连发生，几乎在一夜之间，有20多个国家与台湾断交，转而承认中华人民共和国。时任“外交部长”的周书楷深感已无“外交”可言，而“外交部”也被人讥讽为“断交部”。1972年11月17日，倍受打击的宋美龄在第二十二届“国际青年世界大会”上，作了题为《反击当前道德的卑怯和不健全的思想》的致词，怨恨“过去的一年中，很多政府为自身短暂的便利，甘愿屈服，背弃了他们日常一再夸耀的道德原则”，断言“历史将会裁决他们的行为是否奸诈”。
1972年2月21日，尼克松访华，标志中美关系正常化已迈出决定性的一步，随之而来的是中日关系正常化，台湾失去这两个老朋友，外交上元气大伤，日见孤立，已不是宋美龄在口舌上可以判赢论输的了。
面对“外交”形势的严重逆转，为了维持生存和发展，宋美龄和蒋介石被迫采取应变的“外交”政策，确定了三点原则：一是尽最大努力，维持与友邦国家的双边关系。二是运用各种力量，向多方面发展，建立实质性关系。三是始终不和任何共产党国家做任何接触。
在实质性关系方面，台湾当局意图通过与邦交国家的弹性经贸往来，保持与他国间的必要联系。在国际交往方面，欲维持在剩余国际组织机构和民间国际组织中的位置，与大陆抗衡。此外，还采取提供技术合作与参与国际文化体育交流的方式，争取建立“国际友谊”，并鼓动民间社团和个人从事“图片外交”，以求维持、争取台湾的“国际地位”。
这一时期，宋美龄备受打击的身心逐渐好转过来。她对美国政府承认中华人民共和国心怀怨恨，觉得在维护台湾与美国的官方关系方面，她已无事可做，便开始把精力转移到经营实业方面来，争取以实业为手段，推动民间外交。她投资500万美元开发新墨西哥州的天然气，成为菲利浦石油公司的合伙人。1973年，投资创办休斯敦的魏斯兰石油公司及天然气公司。1974年，她组织了夏延石公司，并控制了大信托公司、西部石油公司和阿托卡铝探公司。
在经历了对美外交，联合国代表权保卫战的风风雨雨之后，宋美龄又在新的战场上寻找到了自己的位置。
三、“外交人才”主考官
宋美龄不仅本身是一个功绩显著的“外交”家，而且还是“外交人才”的主考官。经她亲自口试选拔的人员一般在官场都大有前途，并且肩负着运送“政治献金”的“神秘使命”，在加强与美外交和争取美援上起到了重要的作用。
1．考试课目是英文口语
早年蒋介石的英文秘书人选是由国民党政府的外交部专门机构挑选或政府要员推荐，送到蒋介石身边的。但到了台湾之后，蒋介石的英文秘书的选定工作实际上由宋美龄拍板，这些人在蒋介石身边工作过一段时间后，如能获得信任，得到赏识，便可以到“外交部”获得较高的职位，宋美龄由此也就成了台湾“外交人才”的主考官。