装束行李后，玄奘和石槃陀连夜赶路，三更时分偷渡过瓠卢河，休息了一会儿。天刚发白，玄奘催促继续西行，但石槃陀已经动摇，他说：“我眼看前途险恶又遥远，没有水草，只有五烽下有水，必须夜间偷水而过；只要一处被发觉，性命便会不保，不如返回为妙。”
玄奘决心不为所动，因为石槃陀不想前行，就放他回家去了。此后，玄奘西出玉门关，孑然一身。
这时的沙漠一望无边，黄沙荡荡，无路可循，他只有沿着一堆堆的骸骨和马匹、骆驼的粪便向前行走。沙漠的白天热风似火，他走一会儿就汗流浃背，口干舌燥。有时又狂风大作，飞沙走石。在艰难又顽强地跋涉了八十多里以后，终于望见了第一座烽火台。怕被守军发现，玄奘只好白天隐伏在沙沟里，晚上才敢把马牵出来，走到烽火台附近的池水边，饮马喝水。
正当他低头取出皮囊盛水的时候，忽然一支箭嗖地从他的头顶掠过，他被哨兵发现了。玄奘被哨兵带去见校尉王祥，幸亏王祥也是个信佛的，查清原因后，王祥对他很是尊敬。王祥考虑西行的路途如此遥远艰险，想把他送到敦煌去，玄奘斩钉截铁地回答：“我为了求取佛法真经，才不顾性命到此。校尉亦是佛门弟子，应该激励我前进而不是劝我回去。如果校尉不肯放行，我情愿受应得的刑罚，但决不后退一步！”
王祥被他的诚心所感动，亲自送了玄奘一程，给他指明直达第四座烽火台的道路，并交代守台校尉王伯陇给予关照。
玄奘顺着路继续向前走，夜里来到了第四座烽火台，恐怕又会被他们留住为难，只想着一悄悄地取上水然后继续赶路。谁知未到水边，又被哨兵发现，玄奘只好按王祥所嘱去办。王伯陇果然非常欢迎，留宿一夜，又取大皮囊及马麦相赠。临别时王伯陇还关照玄奘不要去第—：五烽，那烽官脾气粗鲁，恐怕会生他的气。此去百多里有野马泉，可取水。
玄奘离开第四烽，便进入长八百里的莫贺延碛。在茫茫大沙漠中，天上无飞鸟，地下无走兽，更没有水草，夜间只有磷火闪闪，阴森可怕，风卷着沙尘飞扬。玄奘独身一骑，口诵经文步步向前。他走了百余里，迷失了方向，找不到野马泉。他拿起皮囊准备饮水时，不料一时失手，所有的水都倒在沙地里。他心中万分悔恨，想再回到第四座烽火台去取水，于是掉转马头往东走了十几里。他忽然想起：“我当初发誓，若不到印度，决不向东后退一步。现在宁愿向西行走而死，也决不能向东返回而求生。”于是立刻勒马向西前进。他在沙漠中一直走了四五天，滴水未进，起先只是口干舌燥，后来全身焦躁，呼吸困难，嘴唇出血，马也因为饥渴不能走了，最后人和马都倒在沙漠里，昏了过去。这一天的半夜，一阵凉风将玄奘吹醒，马儿也站了起来，又赶了几里地，玄奘终于发现了一块草地和一池明亮的泉水。在这里休息一天后，玄奘用皮囊盛上水，又走了两天的路程，终于逃脱恐怖的沙漠，来到西域的伊吾国。
玄奘投宿在伊吾的一个寺庙后，受到僧人和国王的接见；国王又把他请到宫中供养。当时高昌王麴文泰听说大唐高僧来此，立即派使者到伊吾，要伊吾王将玄奘护送到高昌，并命贵臣们途中迎接。玄奘本打算从这里取道可汗浮图，因高昌王盛情难却，在伊吾停留十余日，便来到高昌。半夜时分他才到达王城，守门官启奏国王，破例打开城门。国王与侍人前后秉烛，亲出宫门迎入后宫，国王让玄奘坐在一座重阁宝帐中，殷勤拜问。次日清晨，玄奘尚未起床，国王已率领王妃等前来礼问。国王说：“我再三考虑，沙漠里杳无人烟，这一路上有如此多的艰难险阻，而你一个人就能来到这里，真是个奇迹！”流泪感叹不能自己。
高昌王想留玄奘在高昌传法，劝他不要再去西方求取真经，但几次挽留都被婉言拒绝。国王有点恼羞成怒，大声说：“你面前只有两条路要走，一条是把你送回你的国家，一条是留在这里，还希望你再多考虑一下！”玄奘坚定地答道：“贫僧远游，只为求取大法。今日既然被阻，就算我的身体留在这里，神识终不会羁留此地！”说罢泣不成声。国王见硬的行，便施以恩泽，每日亲自捧盘送食。玄奘决心已定，并开始拒绝进食，希望能感化国王。玄奘坐在那里一句话都不说，三天滴水未进。到了第四天，高昌王发现玄奘气息微弱，赶忙叩头认罪！随后，两人义结金兰，并约定取经回来时，必须在高昌留住三年。
经过这番周折，高昌对玄奘越发崇敬，玄奘离开高昌国时，麴文泰为他准备了三十匹马，千名和尚，二十五个役夫和足够旅行二十年所需要的各种用品。又写了二十四封信给沿途二十四个国王，请他们在玄奘经过时给予照顾，每个都附上一匹大绫作为礼品。麴文泰还亲自给自己的亲戚，西突厥的叶护可汗写了一封书信，并向叶护可汗说明玄奘是自己的结拜义弟，请可汗帮助和照顾，另附绫绢五百匹等作为礼品。玄奘为之十分感激，写了一篇《谢高昌国王启》，表达他对麴文泰的谢意。
贞观二年（公元628年）二月间，玄奘开始继续向西前行，经无半城，笃进城，到阿耆尼国（今新疆焉耆）。国王与诸臣来迎，留他在国内，稍事休息。第二天启程向西行了数百一里入屈支国（今新疆库车）。国王、群臣和僧侣数千奏乐迎接。当地有高僧名木叉鞠多，在印度曾游学二十多年，最善《声明》之学。玄奘起初很是礼敬，后听鞠多以小乘自足，却毁谤说大乘经《瑜伽论》是邪说，大不以为然，因此和他辩论。玄奘所提质疑，鞠多不能解答，只得以年老忘记自我解嘲。由于凌山雪未化，路不能通，不能进发，玄奘留驻六十余日，除了欣赏屈支国的山水风景，常和鞠多说法。鞠多深感玄奘佛学渊博，私下对人说，印度僧中年轻的学者也未必有如此多的学问。临行日，国王和僧侣百姓倾城送别。
离开屈支国，玄奘又向西走了六七百里，到了跋禄迦国。停留一夜后，又向西北行三百里，到了凌山。在这里，终年积雪的凌山出现雪崩的情况，再加上风雪交加，山路窄又难以行走，他们走了七天，方才走出山。从高昌护送玄奘西行的人，死去三分之一以上，所带牛、马死亡的更多。
出山后便到热海，玄奘等人沿海向西北行了五百余里，到达素叶城，正好赶上叶护可汗在那里游猎。当玄奘将高昌王亲笔信和礼物呈给可汗后，可汗大喜，请玄奘先至可汗衙所安住，自己两三日猎毕即归。三日后，可汗回到衙所，坐在金碧辉煌的大帐中接见玄奘。当玄奘离帐三十多步时，可汗已出帐欢迎。可汗还特地为玄奘设一把铁交椅，铺上垫子请他坐下。随后设宴奏乐，引进西突厥达官贵人以及唐使者、高昌使者入座相陪，场面庄严肃穆。宴后，可汗请玄奘对众宣讲佛法，因此玄奘停留数日。可汗说：“印度气候炎热，不值得你去。”玄奘仍申诉西行求法的大志。可汗知道他意志坚定，于是相助。很快物色到一位通汉语和西域诸国语的青年，让他草拟了几份给各蕃国的书信，并护送玄奘到迦毕试国。
玄奘告别可汗，向西又行走了百余里地来到千泉，这里水流清澈见底，树叶繁茂，是可汗避暑的地方。又西行，经咀逻斯城，至白水城。由白水城向西南行走，中途经过笯赤建国、赭时国、窣堵利瑟那国。玄奘他们又向西北进入了茫茫大沙漠，这里没有水草，只有看着那一堆堆遗留下的骨头继续前进，至飒秣建国。飒秣建国的国王和老百姓不信仰佛教，以放火为正经事，客人及僧人来这里投宿，每次都被放火烧跑了，不曾有客僧在这里停留住宿。玄奘初至，国王接待简慢。玄奘住宿后赞扬佛德，讲说天人因果，使国王皈依佛教，百姓中也纷纷信佛。
玄奘再向西南行到羯霜那国，之后进山，行三百余里始至铁门，后再至睹货罗国。玄奘他们又从睹货罗国继续向前走渡过缚刍河，来到活国，在此停留了一个多月，来到小王舍城参观了佛教的许多圣迹，并和当地僧人慧性研读小乘经典。由于锐末陀、胡实健国的国王盛情邀请，玄奘不得不前往。两国国王非常高兴，他们给玄奘许多金银财宝，但玄奘没有接受就返回了。
离小王舍城后，南行人揭职国。翻过八大雪山，行过六百余里，才出了覩货罗境，入梵衍那国。梵衍那国东西长约两千里，处在雪山口中，道路艰难险阻，不亚于冰川沙漠之地，满天疑云，千里都是飞雪，几乎没有好天气。玄奘饱尝艰辛，才到都城。国王给予他殷勤的招待，还将其接进宫中供养。从都城向东南行，经过大雪山来到小川，经过十五天的行程方才出了该国的国境。接着遇到两天大雪，迷失道路。后经猎人指示，才翻越黑山到迦毕试国境。玄奘一到，国王与众僧出城一起相迎，遂在此停住一段时间。
离迦毕试国后向东越过黑岑，入北印度境。
从唐贞观元年（公元627年）离开长安，到达北印度已经是第二年夏天即将结束的时候，历经二十多个国家，跋涉一年之久。
玄奘到健陀罗国后，在都城布路沙布罗参观了许多佛教名胜，如城东北的佛缽宝台，城外东南的高一百多尺的一棵菩提树，树下有四座如来佛像，菩提树侧边有一座高四百多尺的佛塔。他参观礼拜后，把高昌国王和叶护可汗赠送的金、银、绫、绢、衣服等赠给各大佛塔、大佛寺的寺僧们。
之后他又来到乌铎迦汉茶城，出了城向北翻山越岭进入乌仗那国，再南渡信度河至咀叉始罗国，又东南至僧诃补罗国，又行山路至乌刺尸国，更向东南渡铁桥，前行千余里，至迦湿弥罗国。这时已是贞观二年（公元628年）的冬季了。