自“中国皇后号”首航中国，中美之间开始了直接贸易后，两国间的商业往来一直稳步发展。欧洲战乱不断为美国进行海外商业扩张提供了绝好的机会，在对华贸易中，美国很快超过法、荷等国，成为居英国之后的中国第二大贸易伙伴。然而，中美贸易中，美国一直处于入超地位，而且贸易逆差呈扩大趋势，到1836年，逆差额已达481万美元。开始，美国商人通过输出白银来弥补贸易逆差，但美国不是白银生产国，而且美国工业发展本身也需要大量的硬通货。于是，为了解决贸易逆差和白银短缺问题，与英国商人一样，美国商人将目光投向了一本万利的鸦片贸易。从1806年起，美国走私商向中国输出了大量鸦片，仅1830年就输出了1428箱。当清王朝知晓了鸦片的害处并开始禁烟后，美国的态度是可想而知的。
1834年，英国驻广州商务督办纳比尔与清王朝在一些问题上发生冲突，美国驻澳门领事料定中英必有一战，于是向美国政府提出建议：“美国应该采取干涉政策，或与英国联盟，一致行动……或趁机作军事的示威，使美国能提出有利的要求，凡英国所获得的利益，美国必须同等享受。”提出了美国对华政策和在未来中英战争中的立场。美国政府基本接受了这一建议，于次年组建了东印度舰队并以香港为基地。该舰队成了日后美国对华外交的军事后盾。
1839年6月，林则徐在虎门销烟，中英关系紧张，战争随时可能爆发。驻华美商联名上书国会，要求美国政府采取直接行动，建议如必要的话，“会同英、法、荷兰等国或其中任何一国的政府，共同行动，力求在安全体面的基础上”同中国建立商业关系。美商们还提出了一些具体要求，其中有：准许外国使节驻扎在北京宫廷附近，并享有普通外交特权；公布确定的税则；在中国其它一口或数口通商的自由。请愿书还要求美国政府委派一名商务代表前来中国与清政府议定商约，并派一支适当的海军为后援，以保证上述要求的实现。美商请愿书的多项要求被列入后来签订的《望厦条约》。
在中英战争期间，美国虽未介入战争，但一直密切关注着战事的发展，随时准备参与进来。1842年2月，美东印度舰队在海军准将劳伦斯·加尼的率领下抵达中国沿海，4月，该舰队的“星座号”甚至驻入中国内河。加尼认为，只要美国舰队留驻中国沿海，将比其它任何措施都有助于美国获得一个有利的条约。与此同时，美国商业利益集团在国内积极推动政府采取行动，寻找时机打开中国的门户。1840年12月，美商人利益集团的代表、众议院外交委员会成员加雷布·顾盛致信总统约翰·泰勒，说明派使节敲开中国大门的时机已经成熟，他认为：“英国政府已经迫使中国允许其船只进入5个港口……显然，如果别的国家企图获得同样的权益，必须自己到中国去谋取。”商人利益集团的推动对美国政府下决心采取行动去敲开中国门户起了很大的作用。
1842年8月，《南京条约》签订。12月31日，泰勒总统奏请国会拨专款以便派驻中国专使之用。1843年5月8日，顾盛被任命为“特命全权大使”，国务卿韦伯斯特还特意起草了训令，以指导顾盛的行动。训令指出，使节团的主要目标是“为美国船只和货物争取按照英国商人享受的同样优惠条件”进入已为英国开放的口岸。1844年2月，顾盛使节团到达澳门，先以炮舰相威胁，进而又要求率舰队进京与清政府直接谈判。刚刚吃过西洋炮舰苦头的清政府急忙派遣投降派耆英为钦差大臣同顾盛谈判。1844年7月3日，中美签订了第一个不平等条约——《望厦条约》，主要内容有：中国欲变动海关税率，必须经美方同意，中国丧失了关税自主权；扩大了领事裁判权范围，即美国人与所有外国人在中国发生诉讼，中国官员均不得过问；进一步侵犯了中国的领海权，即美国兵船可以任意到中国各通商口岸巡查贸易，美国商船进入中国五口时，中国无权管理；美国人有权在五口通商口岸租地建楼，开设医院，建立教堂。此外，条约还规定，该条约12年后可以修改，这为日后欧美列强进行“修约”活动，谋取更多的特权埋下了伏笔。
通过《望厦条约》，美国闯入了中国的大门，而且是不用一兵一卒，不费一枪一弹。而且，美国还获得了比英国更多的特权。事后，顾盛说，中美条约除了根据利益均沾原则获得了中英条约中的所有特权外，比中英条约还有16项优越之处。而根据片面最惠国待遇，西方列强也一并享有了美国所获得的特权，美国将英国打开的门户又扩大了一些。美国与其它西方列强在侵略中国上是互惠互利的伙伴。
《望厦条约》标志着中美关系由单纯的贸易关系转化为包括政治、经济、文化等各个方面的整体关系，是中美两国正式外交关系的开始，但这种关系却是建立在不平等条约的基础之上的。
如果说在打开中国的门户上，美国是搭乘了英国的便车，那么在打开日本的门户上，美国则是主力军。也许正因为这样，美国对日本一直有一种比对中国更特殊的情结。
位于东亚东端的岛国日本，远不及中国那样让包括美国在内的西方列强注目。日本从17世纪30年代建立锁国体制后，对外交往仅以有限的方式限于几个国家：通过萨摩藩和对马藩分别把琉球和朝鲜作为“通信之国”；把中国人和荷兰人的贸易限于长崎一港，置于严格的控制之下。日本的闭关状态甚于中国。不过，随着西方列强势力的东侵，日本与列强接触的次数越来越多。而美国在这些列强中则是后来者居上。
在1793年前，美国与日本还完全没有接触，从1794到1823年，美国与日本有过三次接触，此外还有若干美国船只作为荷兰东印度公司的租用船开进长崎，据调查，这种船有九只之多。这样算来，在上述的时期内，美国与日本接触的次数超过了当时与日本交往的主要国家俄国和英国。通过接触，美国人进一步加强了对日本的兴趣。美国当时对日本感兴趣，主要是为了在北太平洋捕鲸和进行广州贸易。随着美国对华贸易的发展，与日本接触逐渐频繁起来，在1824年到1854年，美国与日本的直接接触有11次，而且集中在1844年（中美条约签订）之后这10年间。1846和1848年，美国分别占有了俄勒冈和加利福尼亚，其西部国境达到太平洋沿岸。随着美国向西推进，商人们要求日本开国的呼声越来越高。
要求日本开国的不仅仅是美国。1804年，俄国使节列扎诺夫来到长崎，要求日本开国通商，被幕府以遵守祖法为由给以拒绝。于是列扎诺夫便策划对日本进行报复，俄军舰袭击了虾夷各地。当时日本海防空虚，幕府被迫放宽攘夷政策，1806年颁布了接待外国船只的法令，许可对来航的外国船只供给食物和薪炭等。不过不久，幕府又加强了锁国政策，于1825年发布了《坚决驱逐令》，命令对靠近沿岸的外国船只一律予以炮击驱逐。
1837年，美国商船摩理逊号来航，对日本开国起了巨大推动作用。随同摩理逊号来航的有英国贸易监督官义律的首席翻译官。义律曾企图以送还日本海上难民为条件要求日本开国，但未能得到英国的许可。美国的公司获此讯后表示愿意为义律提供船只，义律担心美国在日本开国问题上抢先，便派首席翻译官搭乘美船同来。这样，摩理逊号就担负起了使日本开国的任务。当摩理逊号驶进东京湾时，日方依据“坚决驱逐令”对其进行炮击，迫使其退走。摩理逊号虽未完成使日本开国的任务，但在日本国内引起很大震动，一些开明之士开始对幕府的锁国政策进行彻底的批判。
中英鸦片战争使日本遭受巨大冲击。1844年，荷兰国王威廉二世给幕府来信，陈述了世界形势，劝其开国，指出日本如仍拘泥于锁国的旧习，必将重蹈中国的覆辙。荷兰国王的劝告虽然未奏效，但使幕府内部产生分化。1846年，美国海军准将詹姆斯·比德尔率两艘快速舰驶入日本东京湾，试图促使日本开国，却遭到日本政府的驱逐。1852年，荷兰告知日本，说美国计划向日本派遣使节，并决心以开战强迫日本通商。荷兰的警告并不是没有根据的，此时，美国已完成了产业革命，而且将领土扩展到太平洋沿岸，1848年在加利福尼亚发现了金矿，掀起了“淘金热”，更促使美国人将视线转向太平洋和东亚地区。过去，美国船只都是从东海岸启航，越过大西洋，绕过好望角，才到达中国，这使美国在同英国争夺中国市场中处于不利境地。为了克服这种地理上的不利条件，美国一直在努力开拓横渡太平洋的航路。然而，当时的轮船还不能装载足够从美国西海岸直达中国的煤炭，需要中途有个补充燃料的港口，日本就是最好的选择。与此同时，太平洋捕鲸进入黄金时代，大批美国捕鲸船在北太平洋活动，而当时的捕鲸船也缺乏长期持续航行和抵御风暴的能力，需要在近处有一个港口以补充燃料、食品和避难。再者，美国也有开拓日本市场的愿望。于是，尽快使日本开国，与日本建立外交关系，成了摆在美国商人和政府面前的一个重要课题。而此时的英国，由于忙于侵略中国，无暇顾及日本，再加它的地理位置使得它对日本的评价也不如美国那样高，这就使美国成了抢先打开日本门户的国家。
1852年初，美国政府任命海军准将马休·佩里为东印度舰队司令，并委以实现日本开国的重任。美国务院指示佩里，要和日本政府达成如下三项协议：让日本订立营救和保护美国遇难船员的永久协约；对美国船只保证有提供燃料、用水和粮食的补给港和加煤站；使日本允许开放通商港口。为促使日本迅速开国，国务院的指示还要求对日本施展软硬两手，先向日本说明：在美国国势繁荣，版图扩大，与东亚各国关系日趋密切的今天，日本继续保持锁国是错误的；美国无意传播基督教；美国与英国毫无关系等等。如果日本仍不答应开国，应以武力为后盾，表示强硬态度，至少也要达成保护遇难船员的协定。如果对日谈判不顺利，佩里还准备占领琉球和小笠原群岛，并设置贮煤站。
1853年7月8日黎明，佩里率领的“密西西比号”和“萨斯克汉那号”等四艘军舰开到东京湾口，带来美国总统要求日本开国的国书。当地行政长官按照规定，命其转航长崎。但佩里吸取了比德尔的教训，早已作好战斗准备，拒绝转航，并强令日本派出负责的高级官员来谈判并接受国书。佩里命舰队排好队形，炮口露出舷外，不准任何日本船只靠近。不少日本人拥到海岸来观看美国舰队，面对从未见过的喷吐着浓烟的“黑船”，他们感到非常震惊，有人描述美舰是“海上漂浮的火山”。幕府当局看到佩里的强硬态度与过去的外国使节大不相同，感到事情不妙，连忙召开紧急高层会议，商讨对策。会上形成尖锐对立的两派：一派倾向于接受美国的国书，另一派则持强硬立场。佩里采取了进一步的威慑行动，率舰队深入东京湾内进行了示威性的测量活动，东京城里一片混乱。幕府终于决定接受美国的国书，但以日方于次年递交回信为条件。7月14日，幕府派官员接受了国书，于是，佩里才结束示威，驶离日本。这样，日本的锁国体制实际上被冲破，佩里基本上达到目的。佩里临行前，威胁说明年春将率一支更大的舰队来日，如果到时天皇还未对美国国书作出令人满意的答复，他“将不对发生的结果负责”。
1854年2月，佩里如约率领一支由七艘舰船组成的大舰队又来日本。他继续使用软硬两手，一方面以武力进行威胁；另一方面通过外交礼仪向日本展示美国的物质文明，为前来谈判的日本官员举行盛大宴会，接待他们参观美国军舰的设施和武器，还赠给日本政府一份厚礼，其中有蒸汽机车和左轮手枪这些先进的工业制品。起初，幕府力图拖延谈判，佩里不肯答应。1854年3月31日，日美谈判达成协议，两国缔结了《日本国—美利坚合众国亲善条约》（简称《神奈川条约》），共12条，主要内容有：日美两国永远亲善；开放下田、函馆两港；日本同意对遇难船只和船员给予很好的待遇；允许美国在下田建立领事馆；美国享有最惠国待遇；制定为美国船员供应必需品的办法。该条约是日本缔结的最早的一个近代国际条约，它标志着持续了200多年的锁国体制从此走向崩溃，日本的国门被正式打开。
美国打开日本国门的成功刺激了欧洲列强，它们也纷纷闯入日本的门户。1854年10月，英国与日本签订了《日英协定》；1855年2月，俄国与日本签订《日俄亲善条约》；1857年10月，荷兰与日本签订《日本国荷兰国亲善条约》。这些都是不平等的条约。继中国之后，日本成了西方列强侵略、争夺的又一个对象。
三、各自为战：中日抵御西方列强
面对包括美国在内的西方势力的入侵，中日两国采取了相近的对策，试图加以抵御，但最终是徒劳的。两国不仅未能阻止列强的继续入侵，而且民族危机越来越深重。更值得注意的是，在抵御西方入侵的过程中，中日两国是各自为战，未能联起手来。
继中英《南京条约》和中美《望厦条约》后，1944年10月，清政府又同法国签订了《黄埔条约》（即中法《五口通商章程：海关税则》），中国的主权进一步丧失。之后，其它西方国家如葡萄牙、比利时、瑞典、挪威也相继前来要求通商，分沾权利，清政府对它们的要求一概满足。从此，中国的大门向整个西方世界开放。
但是这种开放是被迫的。面对列强的侵略，主权的不断丧失，清王朝处于一种矛盾状态。一方面，它并未抛弃其闭关思想和传统的“华夷”观念，对西方的东西持抵触态度，并力图抵御西方的入侵；另一方面，在一次次较量后，又不得不屈服于列强的压力，被迫将国门开得更大，同时进一步丧失主权。1856－1858年，清王朝与英、法进行了第二次鸦片战争，其结果是《天津条约》的签订。此前，俄国和美国先后趁机逼迫清王朝签订了中俄《瑷珲条约》、中俄《天津条约》和中美《天津条约》。1859年，英法联军攻占北京，火烧圆明园；1860年，清王朝与英法签订了《北京条约》。随后，又与俄国签订了《北京继增条约》。通过这批不平等条约，中国不仅丧失了大片领土，而且国家主权被进一步严重损害。《北京条约》的签订标志着清王朝闭关政策的彻底破产。