3.霉酚酸酯(MMF)
亦称骁悉,它的药理作用与硫唑嘌呤相似,但具有高度的选择性,因而对骨髓抑制及肝细胞损伤等副作用少。MMF诱导剂量为1.5~2g/d,分2次口服,持续治疗3个月后,减量至0.5g/d时,维持治疗6~12个月。由于MMF费用昂贵,限制了它的临床使用,同时治疗难治性肾病综合征的确切疗效也有待进一步观察。
(三)环孢霉素(CsA)
CsA可替代激素治疗难治性肾病综合征,使肾病综合征达到完全缓解,但CsA具有一定的肾、肝毒副作用,与激素治疗肾病综合征一样,停药后仍有相当一部分患者会复发,加之费用昂贵,因而临床上不作为首选药物。用法是:儿童起始剂量为100~150mg/(m2·d),成人不超过5mg/(kg·d),分2次口服,使血浓度保持在100~200mg/L(谷值)。如病情缓解,尿检蛋白转阴性,可在治疗6~12周后逐渐减量,每月减量25%,至最小剂量2mg/(kg·d),维持治疗2年以上。
(四)雷公藤多甙(TW)
雷公藤具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用,而无激素的副作用。使用雷公藤多甙治疗原发性肾病综合征国内已有大量报道,可使病情得到缓解。近年报道,使用双倍剂量的雷公藤多甙片,治疗难治性肾病综合征取得了良好效果。用法是:儿童每日1mg/kg,维持治疗3个月以上;成人为每日1~2mg/kg,维持治疗4~8周,以后改为每日1mg/kg,维持治疗6~12个月。在双倍剂量雷公藤多甙治疗期间,应注意肝功能和白细胞的检测。
(五)中医药治疗
为减轻激素和细胞毒药物的毒副作用,巩固疗效,配合中医药治疗的经验已有大量报道。作者采取中西药有机结合分阶段治疗的方法,即:第一阶段是大剂量激素首始治疗阶段,病人服用大剂量激素后,常出现阴虚火旺的症候,如兴奋失眠、怕热多汗、满月脸、手足心热、口干咽燥、血压升高、舌红少津、脉数等,此阶段应配合中医滋阴降火法治疗,如养阴健肾汤(作者经验方)加减治疗,既能拮抗外源性激素的反馈抑制作用,减轻激素的副作用,又能提高病人对激素的敏感性。第二阶段是激素减量阶段,病人常由阴虚转变为气阴两虚证,表现出疲乏无力、腰酸腿软、头晕耳鸣、手足心热、口干咽燥、舌淡苔薄,脉细微数等,此时需配合应用益气养阴法治疗,如益气健肾汤(作者经验方)加减治疗,既可防止激素撤减综合征,又可防止复发。第三阶段是激素维持治疗阶段,此阶段激素已接近人体生理剂量,患者逐渐出现脾肾气(阳)虚症候,如疲乏无力、腰酸腿软、食欲欠佳、少气懒言、怕冷甚至畏寒肢冷,舌苔白、脉沉细等,应配合采用补肾健脾的中药治疗,如补阳健肾汤(作者经验方)加减治疗,可巩固疗效,以防复发。在三个治疗阶段中均加入活血化瘀药物,对提高疗效大有好处。具体方法详见《原发性肾病综合征》一节。
(六)其他治疗
1.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或受体拮抗剂(ARB)
从理论上来说ACEI或ARB同样能减少肾病综合征患者的蛋白尿,不管这些患者是否合并高血压。在肾功能正常者常可选用组织亲和性较好的ACEI,而在肾功能减退者可选用双通道的ACEI。ACEI联合ARB的降蛋白尿作用较单独使用更明显。
2.降血脂药
若单纯血浆胆固醇高,可用洛伐他丁(美降脂)20~80mg,晚餐时1次服;或辛伐他丁(舒降脂)10~20mg,晚餐时1次服。若单纯甘油三酯升高,可用氯贝丁酯(安妥明)0.25~0.5g,一日3次,餐后服;或利贝特(降脂新)25mg,一日3次,餐后服。
3.肝素或低分子肝素
肝素或低分子肝素治疗肾病综合征,一方面可以降低血浆黏度和红细胞变性,改善高凝倾向和肾小球血液流变学异常,另一方面可增加肾脏GBM的阴电荷屏障,减少尿蛋白的漏出。普通肝素用法:100mg(12500u)溶于5%葡萄糖500ml中持续静脉滴注6~8h,或患者的凝血酶原时间(PT)延长2倍,每日1次,2周为1疗程。低分子肝素0.4ml,皮下注射,每日1~2次,2~4周为1疗程,以后根据病情还可重复使用。
四、临证经验
(1)对于难治性肾病综合征,及早作肾穿,明确病理诊断,非常重要,根据患者不同病理改变,采用不同的治疗方案,则会提高疗效。
(2)难治性肾病综合征采用激素治疗的疗程明显延长,为防止激素的副作用,作者除采用清晨顿服方法外,从小剂量阶段起便采用将2d量合并为隔日顿服的方法,以减轻激素对下丘脑—垂体—肾上腺轴的反馈抑制作用。这样虽疗效差一点,但激素的副作用会明显减少。
(3)有些肾病综合征患者本来对激素敏感,但由于合并感染、高凝血症和血栓栓塞形成或由于某种原因导致肾小管—间质损害者,往往变得对激素不敏感,这就一定要寻找原因,采取相应的治疗措施,如抗感染、抗凝等治疗,往往会提高临床疗效。
(4)作者对符合难治性肾病综合征诊断标准的106例患者,随机分为单纯西药对照组(激素+CTX)和西药+中药分阶段治疗的治疗组,疗程24个月,停药后随访1年,结果:治疗组和对照组的总缓解率分别为94.64%和64.0%,提示激素+CTX+中药分阶段治疗,不仅能提高近期疗效,而且能明显提高远期缓解率,对减少复发和减轻激素、细胞毒药物的副作用也有良好的效果。说明,中西医结合治疗难治性肾病综合征较单纯西药治疗效果明显为好。[中国中西医结合肾病杂志,2000.1(1):28]
§§§第八节老年肾脏病
随着社会的发展和进步,老年人口日益增多,老年肾脏病患者也随之增多。据报道,英国1990年肾活检患者中的30%为60岁以上老人;而日本1999年新导入透析患者中,65岁以上患者占50%;我国尚无确切数据。为此,在人口老龄化日益进展的今天,重视老年肾脏病的治疗,有效延缓其肾功能的进展是迫切需要解决的问题。
一、老年肾脏的生理特点
人体随着年龄的增大,肾脏将产生形态和功能的变化。形态学的变化表现为肾脏体积缩小,肾实质尤其是肾皮质变薄,肾小球和肾小管基底膜增厚,肾小管萎缩,血管内皮增厚,肾小球出、入球动脉间瘘管形成。功能上的变化表现为肾血流量减少、肾小球滤过率降低,导致肾脏清除功能的降低,肾小管浓缩稀释功能低下。故人到30岁以后,肾小球的滤过率每年以0.75ml/min速率降低。
二、老年肾脏病的临床特点
老年人的各脏器功能、机体的应激能力和维持内环境稳定的能力均较青壮年人低下,加之免疫功能降低和动脉硬化,使得老年肾脏病的发病具有独特的表现。临床上以继发性肾小球疾病多见,如高血压性肾病、糖尿病肾病、恶性肿瘤引起的肾损害等。在原发性肾小球疾病中,以肾病综合征发病者居多,并易出现肾功能的急剧减退。从病理学上看,膜性肾病、微小病变病、新月体性肾炎等的发病率增加,而IgA肾病的发病率相对降低。特别是老年患者常并发有多脏器的疾病,如肺、心、脑、肾的病变常会同时并存,往往给治疗用药带来很多麻烦。
三、老年肾脏病常见病理类型
(一)膜性肾病(MN)
是老年原发性肾小球疾病最常见的类型,发病率为25%~50%,自然病程为15~20年,30%~40%患者发生终末期肾疾病(ESRD)。治疗上糖皮质激素、细胞毒性药物单独或联合用药,仅能减少蛋白尿,而不能改变老年患者的长期肾功能恶化进程,且药物不良反应明显增多。此外,老年MN患者常常继发于恶性肿瘤,合并血栓性疾病明显增多,临床应予以足够地重视。因此,老年MN患者的治疗一般不主张使用激素和免疫抑制剂,应给予低蛋白饮食、ACEI或ARB、抗凝治疗、中药治疗以及对症治疗。
(二)新月体性肾炎
老年肾脏病患者中,新月体性肾炎患者增多,约占老年急性肾功能衰竭的50%,尤其是合并中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性的患者明显增多。采用甲基强的松龙冲击疗法、环磷酰胺静脉注射、并联合中药一体化治疗,一般可改善症状,且副作用小。本病的预后取决于早期诊断、肾脏组织的硬化程度和并发症的发生,年龄不是绝对的影响因素。
(三)微小病变病(MCD)
老年MCD有上升趋势,占老年肾小球疾病的15%~20%。与儿童患者不同的是,老年MCD患者约1/3患者有镜下或肉眼血尿,44%患者合并高血压,特别是发生特发性急性肾功能衰竭者明显增多。与儿童患者相似,老年MCD患者对糖皮质激素也有良好的反应性,80%~90%患者可完全缓解,但激素起效时间延迟。对激素抵抗的患者,70%对环磷酰胺具有良好的疗效。并且,老年MCD患者的复发率明显少于儿童。
四、老年肾脏病的治疗特点
由于老年人生理功能的变化,影响老年患者的药物代谢,因此在治疗用药上有其特殊性。
(一)饮食疗法
老年肾脏病患者胃肠道消化、吸收功能低下,易合并营养不良,因此,饮食疗法在老年肾脏病的治疗上非常重要。其要点是:
(1)老年人基础代谢率降低,热能需求相对减少(6280~8374kJ/d,即1500~2000kcal/d),但因经常合并营养不良,因此一般需要提供120~147kJ/(kg·d)热量。
(2)老年人氮质利用率降低,血清必需氨基酸、白蛋白水平低下,故蛋白质需求量增加。老年肾脏病患者蛋白质摄入量,在无肾功能衰竭时需1.0g/(kg·d),合并肾功能衰竭者只需0.6~0.8g/(kg·d)。以低脂奶、大豆等优质蛋白为宜。
(3)老年人常常合并低密度脂蛋白和胆固醇升高、高密度脂蛋白降低,因此老年肾脏病患者脂肪摄入占总热量的20%为宜,不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸应2∶1,胆固醇摄入量应少于300mg/d(合并高胆固醇血症者应少于200mg/d)。
(4)老年人糖耐量降低,故老年肾脏病患者碳水化合物摄入量占总热量的60%~65%为宜,并提倡进食富含纤维素的食物。
(5)老年肾脏病患者,应注意补充B族维生素和钙、铁、锌等矿物质。
(二)降压治疗
老年肾脏病患者,尤其高龄患者,常常合并动脉硬化,血管顺应性下降,易于发生体位性低血压,并且血压日间波动较大。因此,治疗上的个体化是老年肾脏病患者降压治疗的主要原则。对60岁以上的肾病患者,有学者推荐24h血压监控方法的监控目标为(105~140)/(60~85)mmHg。患者家中自测血压的控制目标为(110~150)/(60~90)mmHg。
降压药物的选择,应首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB),至于β受体阻滞剂尽管有良好的降压、心脏保护作用,但其对肾脏有无保护作用尚无定论。
(三)利尿剂的使用
适当的利尿能改善水肿、协同降压作用,并增强ACEI疗效。但老年肾脏病患者,尤其高龄患者,由于肾集合管对抗利尿激素、心房利钠肽的反应性低下,经常发生体液量不足,并易发生电解质紊乱。因此,应用利尿剂时需特别注意电解质失衡和循环衰竭的发生。利尿剂的使用应间断给予,避免长期应用。
(四)肾功能不全的防治
老年肾脏病患者由于自身脏器功能低下、应激能力和维持内环境稳定能力均降低,加之高血压、糖尿病等对肾功能的影响,因而药物、感染、失水、低血压、手术等引起的急性肾功能衰竭较为多见。并且,发生肾功能衰竭后,神经精神症状、心功能不全等并发症也易于发生。因此,对老年肾功能衰竭患者应更加积极早期实施血液净化治疗。但与成人相比,预后较差。急性肾功能衰竭者难以恢复到原有的肾功能水平;慢性肾功能衰竭者实施血液净化治疗的年生存率低下。所以,治疗的目的是延缓肾功能的进展。
(五)中医治疗
中医药在治疗老年肾脏病上具有重要的作用。中医认为肾虚是衰老的主要原因。脏腑虚弱、气血亏损与湿浊瘀血相互作用,是老年肾脏病发生、发展的重要病机。肺、脾、肾三脏虚损为该病之本,湿热浊毒、瘀血阻络为该病之标,故老年肾脏病是本虚标实之证。治疗时应在辨证论治的基础上,采取培补脾肾、益气活血、标本兼施的方法予以治疗。具体参见有关章节。