抗战开始，贺龙任八路军一二○师师长，开赴抗日前线，取得雁门关大捷。太原失守后，贺龙坚持敌后抗战，率领军队开辟了晋西北和冀中根据地。
1937年，中央决定将原红一、二、四方面军改编为国民革命军一一五、一二○、一二九师，由林彪、贺龙、刘伯承分任师长。
9月1日，贺龙在庄里镇主持召开了一二○师抗日誓师大会。当时，有些指战员对改编认识不足，特别是对戴国民党帽徽很反感。因此，朱德、任弼时特意到会讲话，号召部队正确对待改编，努力参加抗日。贺龙在宣读中央军委关于八路军出师抗日的命令后说：为了团结抗日的大局，我们要穿上国民革命军的军装，换上国民党的帽徽，可是不要忘记我们还是红色的军队。你们是头一回戴，我是第二次了。他鼓励全体指战员说：不怕头上戴梅花，只怕心里忘掉“五星”的家。
9月上旬，贺龙与萧克、关向应率领一二○师东渡黄河在侯马待命时，由于敌情变化，中央命令所部由原开赴恒山山脉改为晋西北地区。贺龙即与彭德怀商量后，决定王震率三五九旅东出五台山以北，贺龙率三五八旅进入管涔山区。
当时，日寇步步进逼，山西危在旦夕。为了拯救民族灾难，贺龙当即飞师神池，并在这里召开紧急会议，果断决定：由三五八旅七一六团团长宋时轮组成独立支队，北出长城，进入雁门关和同蒲路以西开辟游击战争。同时决定，三五八旅分为两个支队：由旅长张宗逊率领第一支队随师部进入五寨地区游击抗日，李井泉率领第二支队伍一部和骑兵连，到神池以西打击日寇。为了稳定民心，由关向应、甘泗淇在岢岚县组织地方工作团，宣传抗日救国十大纲领，建立地方政权组织，安定社会秩序，扩大八路军的影响。经过几个月的艰苦努力，在当地“牺盟会”的配合下，一二○师很快在晋西北站稳了脚根，打开了局面，为持久抗战奠定了基础。10月18日，一二○师在雁门关设伏，歼灭日寇数百，并炸毁日军汽车20余辆。
11月8日太原失守后，贺龙坚定不移地执行毛泽东“独立自主地开展山地游击战”的原则，在北起大同泉口，南至汾阳，沿同蒲铁路与日寇争夺农村阵地，发动农民参军参战，使一二○师很快由8000多人发展到2.9万多人，比入晋之初扩大三倍。
1938年秋，八路军总部在临汾召开会议，传达中央政治局“十二月会议”精神，主要内容是王明的“一切服从统一战线，一切经过统一战线”的报告。贺龙到会对王明所讲的内容非常反感，他认为，这明明是捆住自己手脚，让人家把你搞掉嘛，还有什么独立性哩？!因此，有人借口贺龙坚持独立自主，损害统一战线为由，向党中央、毛泽东主席写信告状，提出让贺龙去苏联学习，不要留在晋西北部队。
这一事件发生后，关向应曾出面制止，但为时已晚，告状信早已送到了延安。毛泽东收到这封告状信后，不同意信中的观点，并高度评价贺龙说：“贺老总有三条嘛：一、对党忠诚；二、对敌斗争狠；三、能联系群众。”这一重要谈话，给予贺龙莫大鼓励，也使他在一二○师稳住了阵脚。
临汾会议结束后，贺龙与朱德、彭德怀、林彪、刘伯承一行，赴河南洛阳参加蒋介石召集的第一、第二战区会议，也是贺龙头一次见到蒋介石。1月7日，蒋介石在单独会见八路军将领中，同贺龙作过简短的谈话：
“现在部队装备情况好吗？”蒋介石问道。
“装备很差啊!”贺龙回答说：“枪是秃的(没有刺刀)。我们在塞外，天气很冷，军官土兵没有皮大衣，没有毛帽，子弹少得很!”
“喔!困难不少！”蒋介石点点头，突然转过话题，问道：“民国十六年，你为什么好端端的军长不当，去参加共产党的南昌暴动？”
“我和委员长政见不同嘛！”
“过去的事算了！”蒋介石无话可说，又装出关心的样子问道：“你家里可好？”
“我家里房子被烧了，家里的人也被杀光了!”
贺龙的这一回答，使蒋介石十分尴尬，只好沉着脸皮说：“啊!你是老革命？!”
当时，贺龙同蒋介石的这一谈话内容在八路军传开后，人们无不钦佩贺龙英雄虎胆，爱憎分明，无愧于立场坚定的八路军高级将领。
离开了洛阳，贺龙与国民党驻晋将领一道返回山西。途中与国民党三十五军一○一师师长董其武交谈，向他宣传八路军的主张。不久，贺龙在洪洞县八路军总部开会时，适逢上海抗日救亡演剧一队到总部慰问演出，贺龙同他们交朋结友，欢迎他们到一二○师演出。从此，成荫、欧阳山尊等一批文艺工作者来到并留在贺龙部队。
贺龙、关向应亲临前线指挥作战。1938年春，贺龙奉命率部在同蒲路打破袭仗时，日寇乘机侵占离石和保德一线。为了防止日军进攻陕甘宁边区，贺龙星夜冒雪飞师向晋西北转移，遵照毛泽东的指示，集中国共两党在晋西北的兵力，将日寇赶出境外。经过3个月的浴血苦战，一二○师终于打退了日寇的进攻，收复了宁武、神池、五寨、岢岚、保德、编关、河曲等7座县城。
收复7县城的胜利，稳住了晋西北的局势，保障了陕甘宁边区的安全，为开创晋西北民主抗日根据创造了良好的条件。
不久，毛泽东致电贺龙，拟以平绥铁路以北建立根据地。后经调整，并报告中央同意，由一二○师宋时轮部东进与邓华会合，组成八路军第四纵队，在冀东、热南、察南创建抗日根据地。接着，王震也率部进入桑干河流域开辟根据地，贺龙又派李井泉率部开辟大青山根据地。
抗战初期，贺龙率领一二○师在晋西北先后作战500多次，击毙日伪军2万余人，其中三五九旅在广宁击毙日军第二混成旅团长常冈，曾受到蒋介石的通令嘉奖，有力地配合了正面战场，并在极其艰苦的条件下开辟了晋西北和绥远大青山抗日根据地，为华北抗日作出了重大贡献。
1938年10月，武汉失守后，日寇加紧进攻我华北冀中根据地。为此，毛泽东在党的六届六中全会上提出了“巩固华北，发展华中”的战略方针，并且决定由贺龙率部挺进冀中，执行巩固冀中、帮助八路军第二纵队和发展一二○师自己的三大任务。
冀中，位于平汉、北宁、津浦三条铁路和沧州、石家庄之间的华北平原，素称京津门户。当时，这里只有吕正操领导的少量武装和刚从游击武装改编的八路军第二纵队，战斗力较弱。
11月25日，贺龙在延安接受党中央的重托后，应邀在鲁迅艺术学院作过一次抗日形势报告。由于贺龙的传奇魅力和他生动活泼的报告，吸引了何其芳、沙汀等20多位文化名人竞相来到前线的一二○师部队。
当时，贺龙根据党中央的决定，除留下三五九旅一部和保安司令续范亭部坚守晋西北外，12月20日，他与萧克、关向应率领一二○师主力，冒雪挺进冀中边境，先与晋察冀聂荣臻取得联系，后与西北局书记彭真会商，接着，飞师越过平汉铁路，于次年1月与冀中军区司令员吕正操和政委程子华会合，当即组成了以贺龙为书记的冀中军政委员会，立即投入了抗日平原游击作战。
吕正操是刚从东北军参加八路军不久的旧军人，贺龙到后，他有所顾虑，认为自己势单力薄，又是个“小军阀”。贺龙了解他的思想后，主动与他同吃同住同交心，多方鼓励他，一脚踢开过去的事，死心踏地跟共产党走，经常注意改造自己，没有什么可怕啊!在贺龙坦率地启发下，吕正操解除顾虑，主动配合，两人从此结下了深厚的友谊。
当时，日军两个师团7000之众，五路分兵进攻平汉铁路东侧，并占领了雄县、霸县等五座县城，气焰十分嚣张。为了避敌锋芒，选择战机，贺龙指挥所部七一六团和冀中部队一部，与日寇在河间、肃宁两县边境周旋。1939年2月2日，当日军宫崎联队进攻曹家庄时，贺龙命令所部迅速出击，一举歼敌1500多人。次日，日军报复性反扑时，又遭到一二○师伏击。这时，日军施放毒气弹。我军官兵严守阵地，并用土法人尿治毒后，即向日寇发起冲锋，当场击毙日军大队长，并歼敌300余人。三天连打两个胜仗，开创了一二○师平原游击作战的新起点。
不久，贺龙率部转移到肃宁县东湾时，早在晋西北相识的白求恩大夫随关向应来到冀中，贺龙留他住了一个星期，并将他所带的18名医疗队员分为两队随军行动，指定卫生部长对白求恩特殊照顾。
3月初，正当召开冀中军政委员会议时，日军吉田大队西出河间而来。贺龙即令七一六团设伏，并再次取得歼敌胜利。
一二○师连战连捷的战绩，挫败了日军的锐气，极大鼓舞了冀中军民。日军恼羞成怒，第五次发起围攻。贺龙采用“避实就虚，分散打围”的战术，使日军连续四次分兵合击未能奏效，始终未能发现冀中的军事机关。
日军第五次围攻扑空，贺龙及时扩充部队，选择战机。4月20日，贺龙在河间县齐会整训新兵时，日军第二十七旅团第三联队八百人“扫荡”齐会。贺龙决定以优势兵力，吃掉这支日军。23日，当日寇进攻时，我军七一六团一个营从正面迎战。接着，贺龙亲率一部进入前线，命令部队将日军团团包围。这时，日寇狗急跳墙，放火烧掉村庄，并再次大面积施放毒气弹。顿时，齐会火光冲天，毒气弥漫，使贺龙和大批官兵中毒。这时，早有经验的贺龙部队，利用人尿打湿手巾洗脸消毒，而后连吃大蒜解毒，继续坚持战斗。鉴于敌军日益狡猾，贺龙命令部队采取“白天围困，夜间攻击”的战术，经过两天的包围和三个晚上的激战，终于歼敌700多人，取得了齐会战斗的决定性胜利。
这次战斗的胜利，揭穿了国民党顽固派对八路军“游而不击”的诬蔑，连蒋介石也给贺龙和朱德来电说：“贺师长杀敌致果(指中毒)，奋不顾身，殊堪嘉慰。”
但在一片捷报声中，忽然冀中由杂牌武装改编的独立二支队司令柴恩波叛变投日。贺龙机智果敢，及时协助吕正操武装平息叛乱，并妥善处理了善后事宜。这次武装平叛，使吕正操非常感动。从此，一二○师承担冀中对日军反攻的全部作战任务，并抽调一批干部帮助吕正操重新组建部队。后来，吕正操激动地说：冀中部队所以能够长期坚持游击战争，能够经受日军发动的空前大“扫荡”，最后能保持几万人的战斗部队，是与贺龙、关向应的亲自指挥和一二○师的传帮带分不开的。
这次贺龙挺进冀中抗日，帮助了友军也发展了自己部队。在冀中人民的支援下，在几个月之内，一二○师扩编了高士一和魏大光两个新旅，部队实力由原2.9万多人，很快发展到4.9万多人。堪称一二○师发展史上的黄金时期。
1939年6月，由于国民党顽固派推行“反共”政策，河北省军区司令长官张荫梧出动3万兵力，采取突然袭击的手法，在深县袭击冀中后方官兵400多人，使冀中军区的后方实力受到很大影响。为了及时消灭这支顽军，贺龙又协助吕正操急调一二○独立一旅，于6月22日重创了这支顽军，巩固了冀中根据地。