蒋介石阴谋发动内战，华东是主攻方向之一，陈毅率部奋起反击，先后取得宿北、鲁南大捷。莱芜战役活捉李仙洲，孟良崮一战粉碎敌重点进攻的企图。挥师而下，反攻中原。
抗日战争胜利后，国民党积极发动内战，由于在津浦路、平汉路等地受到沉重打击，遂玩弄两面手法，1946年1月10日签订停战协定。
陈毅在停战期间，密切注视敌情变化，经常教育各级领导，是战是和，最终不取决于共产党，而取决于国民党，我们必须抓紧练兵、减租、生产，从各方面做好准备，应付突发事变。各部队根据陈毅的指示，教育广大指战员认清国民党的反动本质，抓紧战术、技术训练，同时扩编主力兵团，加强地方武装，扩大民兵队伍，从而为迎击国民党的大举进攻作了准备。
6月底，国民党军向解放区发动了全面进攻，华东解放区是其进攻的主要方向之一。陈毅领导华东解放区部队奋起反击，山东野战军取得朝阳集战斗的胜利，华中野战军取得苏中战役的胜利。
12月6日，陈毅得悉，国民党军徐州“绥靖”公署主任薛岳集中25个半旅，分4路从江苏东台、淮阴、宿迁和山东峄县出犯。陈毅和华中野战军司令员粟裕、政委谭震林等认为，国民党军虽是四路进攻，但间隙大，应援不便，而宿北一路出犯的两个师孤立突出，对苏北解放区威胁最大，应先予以歼击。于是，集中24个团，以一部阻击整十一师，以优势兵力围歼整六十九师。经5天激战，将整六十九师所属3个半旅共2.1万人全歼，师长戴之奇自杀。这是山东和华中野战军会师后的第一个大胜仗，对华东战局的转折有重要意义。
1947年元旦，陈毅将宿北战役的情况向中央作了详细报告，讲道：要确立以战养战的思想，认真处理和利用缴获的物资，始能使战争持久进行。为解决和使用炮兵和防空、打坦克的困难，又提出树立以战教战、打一仗进一步的思想。军委看后十分满意，第二天就复电：“以战养战、打一仗进一步的口号甚好。你们应以宿北战役为例，力争打大歼灭战。”
此时，由峄县出犯的国民党军整编第二十六师及第一快速纵队，闻整六十九师在宿北被歼，被迫在临沂西南30余公里的向城、长城一线转为防御。陈毅和粟裕率山东、华中野战军主力迅即移师鲁南，围歼该敌。
鲁南战役于1月2日打响。陈毅指挥27个团发起攻击，在歼整二十六师大部后，转兵围歼装备有坦克、榴弹炮和大量汽车的第一快速纵队及整二十六师余部。当该敌向峄县方向突围时，雨雪交加，道路泥泞，加剧了行动的困难和混乱。我军抓住时机，追击、侧击、堵击，用炸药爆炸、火烧和集束手榴弹炸等办法，打炸坦克及装甲车辆。激战至4日，将第一快速纵队等部全歼。
鲁南战役共歼国民党军5.3万余人，缴获美制坦克24辆，榴弹炮、野炮、山炮89门，汽车474辆。陈毅利用缴获的这些武器，建立了特种兵纵队。
1月下旬，奉军委电令，华东地区的解放军统一整编，组成华东军区和华东野战军。陈毅任华东军区司令员、华东野战军司令员兼政委及党的前委书记。为搞好整编，中共华野前委于1月底举行鲁南会议。陈毅代表前委作了“一面打仗，一面建设”的报告。
这时，蒋介石侦悉陈毅主力集结于临沂附近，决定组织“鲁南会战”。南线，由整编第十九军军长欧震指挥8个整编师为主要突击集团，于1月31日出动；北线，由第二“绥靖”区副司令官李仙洲指挥3个军为辅助突击集团，于2月2日出动。
陈毅鉴于北线李仙洲集团孤军深入，乃留两个纵队在临沂以南摆出决战的架势，并布置地方武装在运河上架桥制造假象，同时指挥7个纵队昼夜兼程，冒严寒，翻越沂蒙山，于2月20日发起莱芜战役，经3日激战，将李集团两个军部、7个师共5.6万余人歼灭，生俘李仙洲。这是陈毅常说的“叫化子打狗，边打边走”的运动歼敌的范例。
当李仙洲集团从莱芜北逃时，同中国共产党中有联系的国民党军第四十六军军长韩练成，在陈毅委派的敌军工作干部的动员下，秘密脱离指挥位置，加速了李集团的覆灭。陈毅称赞韩练成为人民做了一件大好事，并派人安排他化装离开解放区。
1947年，孟良崮战役前，陈毅(左二)与张茜(左一)、刘瑞龙(左三)、陈士榘(左四)在沂水县西王庄合影。3月起，蒋介石调集45万人，编成3个机动兵团，对山东解放区实行重点进攻。5月11日陈毅获悉国民党军整编第七十四师行动突前，决定以6个纵队主攻、4个纵队打援来歼击该敌。他对主攻纵队的司令员们指出：我们打七十四师，是从虎口拔牙，好似从“百万军中取上将首级”。参战部队指战员响应陈毅的号召，直取中心主力，在孟良崮地区激战两日，将蒋介石的王牌、号称五大主力之一的整七十四师共3.2万余人歼灭，其师长张灵甫被击毙。这一胜利，创造了解放军在国民党军重兵集团密集前进的态势下，从敌战线中央割歼其主力师的范例，这是粉碎国民党对山东解放区重点进攻的决定性胜利。
6月底，为配合刘邓大军南渡黄河，陈毅派5个纵队向鲁西南出击，调动和分散敌人。8月中旬，陈毅和粟裕奉命率第六纵队及特纵主力，与在鲁西南的5个纵队会合组成华野西线兵团，执行外线作战任务，留4个纵队组成东线兵团，担负内线作战任务。9月初，陈毅和粟裕率六纵等部南渡黄河时，国民党军整编第五十七师从曹县北犯，7日进至沙土集地区。陈毅令参谋长陈士榘、政治部主任唐亮就近指挥3个纵队南北夹击，经两天激战，将第五十七师9000余人全歼，迫使国民党军从大别山和山东战场抽调4个师来援。党中央9月11日在贺电中指出：沙土集战役的胜利，对于整个南线战局之发展有极大意义。
9月26日，陈毅和粟裕率华野外线兵团5个纵队，越过陇海路，向平汉路以东、津浦路以西、陇海路以南、淮河以北地区进军。仅1个月，就解放县城24座，歼国民党军1万余人。这样，与刘邓大军和陈谢兵团在中原形成“品”字形战略态势。
1948年冬陈毅开始指挥淮海战役，率领华东野战军歼灭了黄百韬集团和杜聿明集团。又受命指挥渡江战役和上海战役，为上海第一任市长。接着又向福建进兵，维护东南沿海安全。
1948年1月初，陈毅应召到达陕北米脂县杨家沟，向党中央汇报。在那里，他学习了毛泽东在中央12月会议上所作的《目前形势和我们的任务》的报告。他向毛泽东、周恩来等汇报了华东野战军的情况，研究和确定了华野的任务和部署。
4月底至5月上旬，中央决定华野3个纵队暂缓渡江南进，仍留中原作战。同时建立华北和中原解放区及党政军领导机构，中央于5月9日发出通知：中原局，邓小平为第一书记，陈毅为第二书记，邓子恢为第三书记；中原军区及中原野战军，刘伯承为司令员，陈毅为第一副司令员(仍兼华东野战军司令员及政委),李先念为第二副司令员。南征中原的晋冀鲁豫野战军改为中原野战军。
陈毅于6月14日到达中原局、中原军区。从这时起，陈毅和刘、邓一起，组织指挥华东、中原两野战军协同作战。8月下旬，邓小平去参加中央九月会议，中原局日常工作由陈毅主持。
9月12日，陈毅向毛泽东作了《关于1948年夏季中原情况及政策转变问题》的综合报告，在汇报中原的情况后明确提出：“中原局面，已具备了初步根据地，正走向足以应付大规模作战的条件。”
同年冬，华东、中原野战军举行淮海战役。此时，国民党徐州“剿总”刘峙集团辖邱清泉、黄百韬、李弥、孙元良等4个兵团和3个“绥靖”区的部队，加上随后调进的黄维兵团，共约70万人，部署于以徐州为中心的地区，企图与华东、中原野战军进行徐蚌会战。军委为把蒋军主力歼灭在长江以北，决定集中华野、中野23个纵队和华东、中原军区及华北军区所属的冀鲁豫军区地方武装，共约60万人，参加这次战略决战性的战役。军委下达了《淮海战役的作战方针》，毛泽东确定“整个战役统一受陈邓指挥”。随后，为统筹淮海战役的领导，军委决定由刘伯承、陈毅、邓小平、粟裕、谭震林5人组成总前委，由刘、陈、邓为常委，临机处置一切,以邓小平为总前委书记。
淮海战役于11月6日打响。陈毅、邓小平指挥中野4个纵队和华野两个纵队从西面打来，刘峙误以为解放军意在攻取徐州，开始向徐州、蚌埠间的津浦路两侧收缩兵力。华野以3个纵队从北和东北两个方面进逼徐州，国民党第三“绥靖”区所属两个军大部由何基沣、张克侠率领在贾汪、台儿庄起义；后让开道路，山东兵团乘机南下，苏北兵团同时北上，分割徐州以东李弥与黄百韬兵团的联系，然后以7个纵队割裂、围歼碾庄周围地区的黄百韬兵团，经过12日至22日激战,全歼该敌，击毙黄百韬。在这期间，陈毅、邓小平指挥6个纵队转至徐蚌线作战，攻克宿县，完成了对徐州的战略包围，策应了华野主力围歼黄百韬兵团的作战。
淮海战役第二阶段主要是打黄维兵团。蒋介石为改变不利态势，令黄维率12万人马从平汉路确山火速东援，令在蚌埠新建的李延年、刘汝明兵团全力北援。中野以一部阻击黄维兵团，一部阻击蚌埠援敌，使其不能靠拢。当华野主力歼灭黄百韬兵团后，中野将黄维兵团包围于双堆集地区。蒋介石为援救黄维兵团，令徐州“剿总”副总司令杜聿明率邱清泉、李弥、孙元良3个兵团于11月30日放弃徐州，会同黄维兵团一起南撤。根据总前委的部署，华野以主力11个纵队追击、堵击、合围徐州逃敌，至12月10日，除孙元良兵团突围被歼外，杜聿明集团20余万人被压缩于永城东北陈官庄地区。从12月3日至15日，我军采取逐点攻击的方法，将黄维兵团全歼，活捉黄维。
歼灭黄维兵团后，军委于12月17日电召刘伯承、陈毅去中央面商渡江作战问题。当日晚，刘、陈、邓由安徽宿县驻地乘车赶到萧县与粟裕、谭震林会合，举行总前委第一次全体会议，讨论渡江作战的设想，并于18日留下一张具有历史意义的5人合影照片。19日，刘、陈乘车赴西柏坡。
淮海战役第三阶段是围歼杜聿明集团。陈毅等曾给杜聿明写了劝降信，劝他们不要作无谓牺牲。经军委批准，华野于1949年1月6日至10日发动总攻，将杜聿明集团全歼，活捉杜聿明。
淮海战役历时66天，歼国民党军55.5万人，加速了国民党反动统治的崩溃。蒋介石被迫于1月21日下野。
在淮海战役中，华东、中野得到人民群众大力支援，仅支前的民工就达543万人，对淮海战役的胜利起了重要作用。正如陈毅所说的：“淮海战役的胜利，是人民群众用小车推出来的。”
1949年1月，华东野战军奉命改为第三野战军，所属58万余人整编为4个兵团、16个军和1个特种兵纵队，陈毅仍为司令员兼政委及前委书记，加上华东军区地方武装，归他指挥的超过百万之众。
4月20日下午，国民党南京政府最后拒绝在“和平协议”上签字。按照中央军委批准的计划，以第三野战军第七、第九兵团4个军组成的中集团第一梯队，于20日晚首先在裕溪口至棕阳镇段展开渡江。接着，西东两集团在马当至贵池间和扬中至江阴间，于21日渡江成功。
4月23日午夜，三野第八兵团一部经浦口渡江，解放了国民党反动统治的中心——南京城。
渡江后，三野部队进展神速，在郎溪、广德地区歼灭国民党军南逃的5个军后，于5月3日解放杭州，主力向上海进逼。
上海是中国经济、金融、文化中心，是近百年来帝国主义侵略中国的主要基地，人口600万，情况复杂，高大建筑多而坚固。蒋介石令京沪杭警备总司令汤恩伯指挥退踞上海的20万残兵败将，凭着大量永备工事组织顽抗。
对解放上海，陈毅提出：既要打军事仗，又要打政治仗、政策仗，做到军政全胜；既要迅速歼灭敌人，又要保护人民的生命财产，规定在市区不准用炮，以保持市区的完整，便于尔后建设。陈毅还规定，参战部队只能以精干指挥机关和战斗部队进入市区，进城不准入民宅，辎重骡马均驻扎郊区。
为了保证部队纪律严明，秋毫无犯，陈毅在战前指示第三野战军政治部制发了《入城守则和纪律》，以他和粟裕命令的形式颁发《入城三大公约和十项守则》，专门对参战部队进行城市政策纪律教育，组织各系统认真做好接管工作准备，对城市警卫、国民党党政军机构的接管、散兵游勇的收容遣散等问题作出了具体规定。
根据中央军委电令和总前委部署，陈毅和粟裕指挥第九、第十兵团，加强第七、第八兵团各一部，共10个军，于5月12日开始攻取上海，5月27日，上海解放。
上海解放的同时，二野主力控制浙赣线，三野第七兵团主力解放宁波等地，策应了攻占上海的战斗。
上海解放后，入城部队严格遵守纪律，露宿街头，谢绝馈赠，保证外侨生命财产安全，扩大了中国共产党和人民解放军的政治影响，赢得了广大群众的赞扬。
7月上旬，陈毅令第十兵团南进，执行解放福建的任务。8月17日解放福州。
在解放战争期间，陈毅等人指挥的解放军同国民党军进行了激烈的战斗，共消灭敌军245万余人，解放了包括山东、江苏、安徽、浙江、福建和上海等五省一市的华东大陆，并和兄弟部队一起，共同迎来了新中国的诞生。