因为明末清初著名诗人吴伟业的《圆圆曲》传诵一时，影响极大，其中一句“痛哭六军皆缟素，冲冠一怒为红颜”，简直给吴三桂这次叛变定了性，原来就是为了一个女人，最后投降了清人。风花雪月般情调的红颜故事，颇能吸引大众眼球，但真实性有多大就颇令人存疑了。
像吴三桂这种身份这种经历的人，投降李自成本出于无奈，很容易动摇，亲人遭难已经让他很不爽了，再来一个美人儿事件，无疑火上浇油。男人嘛，又是刚过而立之年便功成名就的男人，哪能咽得下这口气？干脆反了得了！不过根子倒还应在“阶级基础”上面。
四月初六，李自成得知吴三桂复叛，雄关复失，又气又忧，光责备刘宗敏不管用了，赶紧补救，把吴襄从牢中放出来，专门请他吃了饭，套了下近乎，道了个歉意，狠狠笼络了一把。可惜为时已晚，吴三桂铁了心要与李自成斗了。
开藩设府，坐镇云南
在吴三桂开藩设府，坐镇云南，权力和声势都达到顶点的时候，他与清朝中央政府的矛盾却开始激化起来。就清朝政府而言，使用吴三桂攻打南明政权，是为了建立其对全国的统治。为此目的，历时十数年，始将各地南明政权逐一消灭。
在全国平定之后，清政府亟需在政治上实现对新占领地区的统治，在军事上裁减军队以减轻财政上的压力。因此，早在占领云贵之初，便向这些地区派出了行政官吏，而后不久，又计划撤回和裁减满洲及绿营军队。清朝的这些措施，无疑是和当时整个社会都需要休养生息的要求相符合的。但是，由于十几年来吴三桂政治、军事势力的迅速增长，清朝的这些措施却触犯到吴三桂本人的利益。就吴三桂方面说来，在南明政权尚未消灭之前，他与清政府命运相连，必须拼死作战。但在云贵底定之后，他便作起了“世镇云南”的美梦，并处心积虑地要把云南变为自己的割据领地。
在政治上，为了巩固自己的地位，对于辖下的各级官吏，他“选用自擅”，“各省员缺，时亦承制除授，谓之西选”。与此同时，他还以重金收买在京朝官及各省将吏，为自己效劳。
在经济上，吴三桂除利用政治特权籍没“故明沐天波庄田七百顷为藩庄”之外，还大肆兼并土地，“勋庄棋布”，对人民进行残酷的剥削和压迫。与此同时，他还“垄盐井、金铜矿山之利”，官卖各种土特产品，放高利贷，并凭借其庞大的财富，豢养宾客，收买士人。在军事上，他招纳李自成、张献忠余部，编为忠勇五营、义勇五营，加紧训练。此外，吴三桂还纵容部下将吏为非作歹，鱼肉百姓，“杀人越货，毫无畏忌，讼牒、命盗两案，甲兵居其大半”。事实证明，吴三桂已经成为分裂割据势力的总代表。
对于吴三桂的这些活动，清朝洞若观火。因而在云贵平定之初，便着手裁抑吴三桂的权势。康熙二年（1663）即以云贵军事行动已经停止为理由，收缴了他的平西大将军印信，接着，又“截其用人题补之权，迁除悉归部选”。六年，又乘其疏辞总管云贵两省事务之机，下令两省督抚听命于中央。同时，还剥夺了他的司法特权，“平西藩下逃人，俱归有司审理，章京不得干预”。吴三桂则以“构衅苗蛮，借事用兵”，扩军索饷相报复。吴三桂和清朝中央政府之间的矛盾更加尖锐了。
康熙十二年春，镇守广东的平南王尚可喜疏请归老辽东，康熙皇帝遂乘势作出了令其移藩的决定。而后，又对镇守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照准。在形势的逼迫下，吴三桂也假惺惺地上书朝廷，请求撤藩，实则希冀朝廷慰留他。对于吴三桂的真实意图，康熙皇帝非常清楚。他认为，吴三桂和朝廷对立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也”。于是力排众议，毅然决定允其撤藩，还派专使至滇，雷厉风行地经理撤藩事宜。
清朝同撤三藩的决定粉碎了吴三桂“世镇云南”的美梦。
吴三桂气急败坏，暗中指令死党向撤藩使者请愿，要求停止撤藩，继而又拖延时日，与心腹将领密谋发动叛乱。他还指使其党羽以“九天紫府刘真人”的名义吹捧自己是“中国真主”，为反叛大造舆论。在经过一阵短暂的准备后，同年十一月底，吴三桂铤而走险，杀巡抚朱国治，自号“周王天下都招讨兵马大元帅”，令部下“蓄发，易衣冠”，称兵反叛于云南。为了给自己的反叛活动披上名正言顺的外衣，吴三桂在“矢忠新朝”三十年后，又扯起了“复明”的旗号。反叛之前，他装模作样地率领部下祭扫桂王陵墓，“恸哭，伏地不能起”，对部下大加煽动。反叛之后，又发布檄文，指责清朝“窃我先朝神器，变我中国冠裳”，并声称要“共举大明之文物，悉还中夏之乾坤”。一场大规模的叛乱活动就这样开始了。
由于吴三桂专制滇中十四年，这场叛乱又是蓄谋已久，因此，在反叛之初，吴军乘锐连下贵州、湖南，福建靖南、广东平南二藩和吴三桂在各地的党羽如四川之郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西之罗森、孙延龄，陕西之王辅臣，河北之蔡禄等也先后揭起叛旗，纷纷响应。一时之间，形势对吴三桂显得非常有利。在他看来，自己军队的战斗力远胜八旗，而揭起反满的旗帜，可以争取广大汉族士民的支持，就指挥才能而言，年轻的康熙皇帝又决非自己的对手。他以为自己又可以稳操胜券了。但是，实际情况恰与吴三桂的愿望相反。一是吴三桂兵力虽然强盛，但却不具战略眼光。在其起兵之后，既没有“疾行渡江，全师北向”，设法以军事上的胜利去推动政治上的成功；也没有“下金陵，扼长江，绝南北通道”或“出巴蜀，据汉中，塞淆函自固”，以建立巩固的后方，而是分兵湖南、江西、湖北，逐地争夺一些战略价值不高的城镇。这就贻误了战机，给了清朝政府以从容布置反击的时间。其次，由于此时清兵入关已经三十年，民族矛盾早已下降为次要矛盾。吴三桂以反满相号召不过是刻舟求剑，脱离实际。而且，吴三桂降清以来的自我表演也太充分了。在民族矛盾最尖锐、民族斗争最激烈的时刻，他信誓旦旦地表示要“矢忠新朝”，对各地抗清义军极尽镇压之能事，曾几何时，他却又要“共举大明之文物”了。吴三桂的自我表演使人们看穿了他是一个见利忘义、口是心非、反覆无常的野心家，一些有气节的汉族知识分子对之更是嗤之以鼻，耻与为伍。因而吴三桂发出的“反清复明”的号召，在广大汉族士民中并未产生什么重要影响。
再有，与吴三桂的估计相反，康熙皇帝虽然年轻，但却有着杰出的政治才干。早在撤藩之初，便已对撤藩可能导致的后果有所准备，因此在他得知吴三桂反叛的消息后，镇定自若，措置得当。他首先停撤平南、靖南二藩，以在政治上孤立吴三桂，而后，又在京师处死吴三桂之子吴应熊及其同党，以打击吴三桂气焰，巩固后方。与此同时，为对吴三桂部下进行分化瓦解，康熙皇帝还宣布，在各省任职的吴三桂部下的亲属概不株连，各安职业。在军事上，康熙皇帝也作了周密的部署。他任命顺承郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，率师征讨吴三桂，还分别派出得力将领硕岱、赫业、马哈达、科尔坤等分赴荆州、兖州、太原、四川等军事重地。虽然在叛乱发动之初，清兵有所失利，但是，由于在政治上是讨逆平叛，经济上是以全国制一隅，时间不长，便扭转了军事上的失利局面，使得正面进攻的吴军，不能越长江一步，双方在战场上暂时出现了相持的局面。
反叛清朝，衡州称帝
清兵的反击挫败了吴三桂的锋锐，吴三桂为鼓舞士气，挽救危局，稳定军心、民心，于康熙十七年三月初一日，筑坛于衡州府回雁峰前馒头岭，举行称帝加冕典礼，称“大周昭武皇帝”，定国号为“周”，改元“昭武”，改衡州府为“应天府”，改钟鼓楼为“五凤楼”，回雁门为“正阳门”，大街名“棋盘街”等，一切用京城名称，册妻张氏为皇后，孙吴世璠为皇太孙，加封文武，百官颁制新历。大周帝国辖衡州、湖南、广东、广西、云南、贵州、四川、陕西和甘肃等省。八月开科录士，录取者60人。建造皇帝宫殿95间，象征九五之尊。
康熙十七年六月初，吴三桂在都城衡州亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里布、护军统领哈克三，夺据清兵河外营地（永兴依耒水而立，此水上接衡州，下通广东）；一战大败前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军被迫退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。
也就是在康熙十七年六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。后来，吴三桂亲自部署对广东、广西的大规模进攻。在衡州派出大将胡国柱、夏国相率10万大军，突入两广，几度得手，尤其在广西取得了更大的进展，除了梧州，全部都被吴军收回。
北部岳州战事由吴三桂侄儿吴应期主持，御清军于湖湘门外，清兵几次渡江，均未得逞。
衡州酷热，吴三桂加之心情不舒，焦虑过重，肝火过盛，便突然得了“中风噎嗝”的病症，随后又添了“下痢”病症，太医百般调治，终不见效。吴三桂便授意心腹大臣，迎接皇孙吴世璠来衡州继位，托付后事。八月十八日深夜，吴三桂在都城衡州皇宫驾崩，时年六十七岁，只做了五个多月的皇帝。
吴三桂的侄、婿与心腹将领马宝、胡国柱、夏国相齐聚衡州，公推吴国贵总理军务，派胡国柱回云南，迎吴世璠前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图传达众将的意见，准备护送吴世璠去衡州继位。郭壮图有一女儿嫁给吴世璠，为保势力，力阻吴世璠离开云南，去衡州继位。
吴国贵召集并主持诸将会议，讨论今后的方针大计。其制定至大计为“舍弃云南而不顾，北向以争天下：以一军图荆州，略襄阳，直趋河南；一军下武昌，顺流而下，经略江北。勿畏难，勿惜身，宁进死，勿退生，拼死决战，剜中原之腹心，断东南之漕运，即令不能混一，黄河以南，我当有之。”吴国贵虽是周帝国颇有眼光、有胆有识的统帅，但诸将欲保云南家小财物，此议没经慎重讨论，便被否决了。
胡国柱等用棉裹吴三桂遗体，秘密载经宝庆入贵州，经宝庆入贵州，大将军马宝留守衡州（衡阳）。吴世璠迎至贵阳，并即帝位，康熙十八年改元为“洪化”元年，尊祖父吴三桂为“太祖高皇帝”，父吴应熊为“孝恭皇帝”。官制皆依三桂所定，郭壮图女儿晋封皇后。
康大将军简亲王喇布复衡山县，五月中旬，吴国贵、马宝、夏国相弃衡州出逃，奔永州、辰州，入贵州。