忽必烈平定云南后，回到中原地区自己的封地。他在封地内重用汉臣，实行汉法，这些做法与代表游牧经济利益的蒙哥发生了矛盾。1257年，蒙哥对忽必烈手下的汉臣进行了清洗，一些汉臣被杀死，并迫使忽必烈交出了邢州、河南、陕西三地区的权力，撤销了三司。不过蒙哥没有杀忽必烈，只是解除了忽必烈的兵权，勒令他在家休息养病。不久又恢复了忽必烈的指挥权，要他带兵从江淮攻宋。1258年，蒙哥亲自统兵征宋，七月进发，1259年进入合州，围攻钓鱼城，连攻五个多月，损兵折将。一来暑气太盛，二来在攻取钓鱼城时蒙哥中箭，箭伤复发，蒙哥病死。蒙古军撤围北还，至此蒙宋战争告一段落。
名家回眸
对于贵由，史学家们是这样评价的：具有祖父成吉思汗有仇必报的性格，却没有祖父成吉思汗那样的政治头脑，可以说是一个平庸的君主。他的统治既短暂又没有什么政绩。拖雷的长子蒙哥登基后，对窝阔台系与察合台系进行了镇压。而且针对窝阔台统治末期政治的混乱进行了改革，但是并没有达到什么成效。不过在蒙哥统治时期，军事上的扩张还是卓有成效的。
旭烈兀西征
开始于1252年的旭烈兀西征，是蒙古帝国最后一次大规模的西征。这次西征主要是征服亦思马因派宗教王国、巴格达和叙利亚。
蒙哥即位后，决定派遣其弟旭烈兀率大军征讨木剌夷国和报达，命诸王各从所属军队中每十人签调二人，由子弟率领从征，又从汉地签发炮手、火箭手千人，由着名攻城能手郭侃率领，随军出征；镇戍波斯的拜住军、怯失迷儿（今克什米尔）的塔亦儿拔都军亦听旭烈兀调遣，命阿姆河行省代应军需。1252年七月，先锋怯的不花率一万二千人先发；1253年十月，准备工作就绪，旭烈兀离开其斡耳朵，统兵西行。一路徐徐前进，1255年抵达撒麻耳干。1256年年初，渡过阿姆河，驻冬于速不儿罕之地（巴里黑之西），然后继续西行。当时怯的不花军已围攻吉儿都怯堡二年，城堡地处担寒山上，而担寒山山势陡峭，矢石不能及，守城军都是精兵悍卒，蒙古军屡攻不克。旭烈兀派遣郭侃率领炮手军前往援助。
六月，旭烈兀经途思至你沙不尔附近，亦思马因教主鲁克奴丁忽儿汗派遣其弟前来请降，旭烈兀令鲁克奴丁亲自来见，并毁其所踞城堡。鲁克奴丁被迫下令吉儿都怯堡守将火者纳失儿出降，但自己不愿出见，于是旭烈兀亲率诸军四路并进，围攻鲁克奴丁所在的麦门底司堡，架炮轰击。十一月，鲁克奴丁出降，旭烈兀命他遣使谕降仍未攻下的阿剌模忒等城堡，全部烧毁诸城，然后派兵押送他去和林朝见蒙哥，与此同时，下令将俘获及归降的亦思马因人屠杀殆尽。鲁克奴丁到达和林，蒙哥不见，命他回波斯，于路上被押送军兵杀死。
灭掉木剌夷后，旭烈兀于1257年春从可疾云移驻哈马丹，做进兵报达的准备。其时统治报达的是黑衣大食第三十六代哈里发谟斯塔辛。自10世纪以来，黑衣大食已逐渐衰落，哈里发仅保有伊斯兰教领袖和伊斯兰世界名义上的宗主地位，其辖境仅限于伊剌克阿剌比一地。谟斯塔辛腐败无能，专事游乐，掌握朝政的将帅大臣又争权夺利，大敌当前，君臣、将相之间仍在互相倾轧。九月，旭烈兀遣使致书哈里发，命其堕毁报达城防，亲自来营纳款。谟斯塔辛答书意气傲慢，报达城民又折辱蒙古使臣，于是旭烈兀决定攻打报达。十一月，蒙古军分兵三路：命拜住军为右翼，从毛夕里（今伊拉克摩苏尔）渡达遏水（今底格里斯河）进向报达城西，遣不花帖木儿与术赤系诸王军与拜住所统军会合；怯的不花等统左翼军从罗耳境进兵；旭烈兀自统中军越过伊剌克阿只迷与伊剌克阿剌经间的雪山，毁乞里茫沙杭城，进至火勒完。1258年1月，哈里发军一部出战，被消灭；蒙古三路军均抵报达城郊，旭烈兀驻于城东，拜住军驻于城西达遏水西岸。
三十日，完成包围，四面同时发起猛攻，炮石、火箭齐发，报达东门楼橹、城墙相继被击毁，蒙古军攻占东面城墙。二月五日，哈里发遣其子及官员若干人奉重币至旭烈兀营求降，但为时太晚，旭烈兀拒绝接见，下令继续攻城。十日，哈里发亲率其三子及赛夷教长、法官、贵人等出城投降，旭烈兀命他派人宣谕城中军民立即弃械出城，可以免死，居民闻命蜂拥出投蒙古军，但立即尽遭杀戮。十三日，蒙古军入城，大肆烧杀，这场灾难延续了十七天，死者达八十万人。旭烈兀于十五日携哈里发入城，视察其宫殿，命将所藏金宝献出，然后命人将金宝盛陈于哈里发之前，令他食金，意在讥讽他多蓄金而不恤士卒，终致亡国。二十日旭烈兀留兵三千戍守报达，然后移营于附近的瓦伽夫村，下令将哈里发及其长子处死。立国五百余年的黑衣大食朝至此灭亡。
四月，旭烈兀回驻哈马丹；八月，至篾剌合，继又赴桃里寺，并以此作为驻地。在这期间，蒙古分兵攻取了额儿比勒、罗耳及其他地区。接着又进兵叙利亚。
报达的陷落在叙利亚引起了极大的恐慌。这时叙利亚的大部分地区在艾育伯朝统治之下，沿海狭长地带仍为富浪人所据，而分为两国：北部为安都公国——兼辖特利波里伯国，南部为耶路撒冷王国——耶路撒冷城早已为伊斯兰国家占领，所谓耶路撒冷国实际上分成提尔、阿迦和雅法三个小封国。蒙古攻陷报达时，因旭烈兀之妻脱古思合敦、先锋怯的不花都是聂思脱里教徒，所以对城中的基督教徒加以保护，这使基督教世界更加相信可以与蒙古人联合起来对付伊斯兰教国，重新夺取“圣地”耶路撒冷。安都公博希蒙六世是小阿美尼亚王海屯一世之婿，遂追随海屯之后与蒙古结盟，并率领军队参加了旭烈兀对叙利亚的进攻。
叙利亚国王纳昔儿见蒙古灭哈里发后，有进取叙利亚之势，立即派遣儿子和国相到旭烈兀处请求臣服。旭烈兀决意征服叙利亚、埃及，不满足纳昔儿表示的臣服条件，于是将来人遣归，并致书纳昔儿，令其纳土归降。1259年九月，旭烈兀命怯的不花为先锋，拜住为右翼，速浑察统左翼，自统中军，进兵叙利亚。首先攻取美索不达米亚北部的曲牙别克儿地诸城，抵幼发拉底河，攻下鲁哈等城，于是渡河进向阿勒波。纳昔儿集军于大马士革北面，听说蒙古军逼境，与诸将商议对策，其国相主降，而将领主战。将相发生冲突，而纳昔儿又怯懦畏敌，慌忙将妻儿子女及宝藏送往埃及，于是军队瓦解，人民逃散。1260年一月十八日，旭烈兀亲统大军包围阿勒波，架炮攻城，二十四日，攻入城内，依例杀掠，历时六日，旭烈兀下令停止。小阿美尼亚王海屯纵火焚烧了城中的大礼拜寺，基督教堂则得到保护。旭烈兀将艾育伯朝所侵据的小阿美尼亚和安都公国土地城寨给还二王，奖励他们从征的功劳。
阿勒波失陷后，叙利亚诸城多不战而降。纳昔儿慌忙放弃大马士革城逃向埃及，大马士革长官遣人至阿勒波向旭烈兀献城投降。三月一日，怯的不花率一队蒙古军进驻大马士革城，不肯投降的军民退入内城坚守，蒙古军发炮攻之，至四月六日才被占领。纳昔儿本打算投奔埃及国王忽秃思，发觉忽秃思招诱其随从军队，图谋害己，因此不敢进入埃及，辗转逃至巴勒哈，被蒙古军捕获。
这时，旭烈兀得到蒙哥死讯，决定班师，留蒙古军两万人，命怯的不花统率，继续攻略叙利亚、巴勒斯坦诸地，自己率领其余军队回到波斯。
埃及国王忽秃思原为玛木鲁克朝的大臣，1259年篡位自立，诸将不服。此时叙利亚使者正在开罗求援，忽秃思于是声称蒙古军已入叙利亚，国势危急而国王年幼，自己是暂且摄位以御外敌，这样军心渐定。不久，蒙古派遣使臣到开罗谕降，忽秃思召集臣僚商议，决定出兵抵抗。1260年七月，埃及杀害蒙古使臣，进兵巴勒斯坦。九月三日，埃及军队进至哲连附近的阿音·札鲁德，与蒙古军会战。蒙古军先胜，后因中伏兵败，统帅怯的不花战死，蒙古军全军覆灭，生还者甚少。埃及军乘胜占领大马士革、阿勒波等城，杀蒙古所置官吏，于是叙利亚全境直至幼发拉底河尽为埃及所有。