质帝聪明早慧，曾在一次早朝时眨眼看着梁冀，说：“这是跋扈将军。”梁冀听到以后，对质帝深恶痛绝。
质帝本初元年（公元146年）六月，梁冀让质帝身边的侍从把毒药放在汤饼里，给质帝进上。药性发作，质帝非常难受，急速传召太尉李固。
李固受召进宫，走到质帝榻前，询问质帝得病的原因。质帝还能讲话，说：“我吃过汤饼，现在觉得腹中憋闷，给我水喝，我还能活。”梁冀这时也站在旁边，阻止说：“恐怕呕吐，不能喝水。”话还没有说完，质帝已经驾崩。李固伏到质帝的尸体上号哭，并弹劾侍候质帝的御医。梁冀担心会泄露下毒的真相，对李固非常痛恨。
桓帝建和元年（公元147年），梁冀寻机诬陷李固，将他囚拘在狱中。李固的门生渤海人王调身戴刑具上书，以证明李固蒙冤，河内人赵承等数十人也来到宫门上诉，太后才下诏赦免李固。李固被释放出狱时，京师街市里巷中的民众都高呼万岁。梁冀闻知大为震惊，唯恐李固的名声德望终将危害到他，于是竟反诬李固纠合民众为凭据，再次上奏告发前事，李固最后屈死狱中。太尉杜乔因不趋附梁冀，也被拘狱中而死。
梁冀将李固、杜乔的尸体暴陈在城北四通八达的大道上，下令说：“有谁敢前去哭丧的就加罪惩罚。”李固的弟子汝南人郭亮尚未成年，拿着奏章、斧钺，到宫门上书，乞求为李固收尸，奏章被压下而未上报。郭亮又与南阳人董班一同前往哭丧，守在李固的尸首旁不肯离去。夏门亭长大声斥责他们说：“你们这两个书生是何等的迂腐，竟公然冒犯诏令，难道是想以身试法吗？”郭亮说：“义之所在，为所当为罢了，哪还顾忌到性命！又何必拿死来恐吓我们呢！”太后闻知，并未加罪而赦免了他们。杜乔的旧属陈留人杨匡日夜不停地赶路，来到洛阳，戴上以前为吏时的赤色头巾，冒充夏门亭吏，守护在尸体旁，前后12天之久。都官从事逮捕了他，上报朝廷，太后也赦免了他。杨匡因而到宫门上书，乞求为李固收尸，归葬乡里，获太后恩准。
桓帝和平元年（公元150年）二月，梁太后驾崩。三月下葬。给大将军梁冀增加封邑1万户，加上以前的合计3万户。封梁冀的妻子孙寿为襄城君，兼食阳翟县的租税，每年收入5000万钱，加赐红色的绶带，地位同于长公主。另外，广开园圃，积土造山，十里九坡，树林幽深，山涧险要，如同天然景观，珍禽驯兽在园林中飞翔奔跑。梁冀与孙寿一同乘车在府第中游玩，身边跟随许多娼妓，一路歌声酣畅，有时夜以继日地纵情娱乐。客人登门拜访和求见，也不许通报，于是纷纷贿赂守门人，以致守门人也积累了千金。
另外，他们还大面积开拓林苑，苑界四周遍及附近的县，在河南城西起造兔苑，面积方圆数十里，发布文告命令当地官府向人民征调活兔，剪去一撮毛作为标记。如有人胆敢猎取苑兔，甚至判为死罪。曾有一个西域商人不知道禁令，误杀了一只兔，人们转相告发，牵连而死的有10多人。
梁冀接受孙寿的建议，免除许多梁氏宗族人的官职，表面上是向外界显示谦让，实际上是为了推崇孙寿家族的人。孙氏宗族中冒名任侍中、卿、校、郡守、长吏的有10多人，全都贪婪、凶狠、荒淫。梁冀、孙寿分别派私客调查记录各县富人，随意加以罪名，下狱拷打审问，让他们出钱赎罪，钱物少的甚至于被折磨至死。扶风人孙奋富有而吝啬，梁冀送他一匹马，向他借贷5000万钱，孙奋只借给他3000万钱。梁冀大怒，就向郡县告发，说孙奋的母亲是他家管库房的奴婢，偷了十斛白珠、一千斤紫金后逃跑。于是将孙奋兄弟逮捕下狱，严刑拷打致死，家产全被没收，价值一亿七千余万钱。
梁冀广布门客至四方，甚至远至塞外，广求异物，而这些人又借梁冀的势力横行霸道，抢掠妇女，殴打官吏百姓，所到之处，引起百姓怨恨。
一次，皇子有病，桓帝下令各郡县购买珍贵的药材。梁冀趁此机会派门客带着他写的书信去京兆，要求同时购买牛黄。京兆尹南阳人延笃打开梁冀的书信一看，便将梁冀派来的门客逮捕，说：“大将军是皇亲国戚，而皇子有病，必应进献医方，怎么会派门客千里之外谋利呢？”于是将其斩杀。梁冀虽然感到羞惭，但不能开口。其后，有关官吏奉承梁冀的意旨，追查这一杀人案件，以延笃有病为由，将他免职。
元嘉元年（公元151年），桓帝想要嘉奖梁冀，有关官吏上奏：“梁冀入朝之时，可以不必小步疾行，可以带剑穿鞋上殿。拜见皇帝时，礼宾官只称他的官衔，不报姓名，礼仪比照萧何；加封定陶县、阳成县余下的全部户数，连同以前封的两县，使食邑增加四县，比照邓禹；赏赐金钱、奴婢、彩色丝织物、车马、衣服、住宅，比照霍光，以表示不同于其他元勋。每次朝见皇帝时，梁冀不与三公同席，另设一个专席。每隔10天，入朝一次，处理尚书台事务。并把这项殊荣布告天下，作为万世的表率。”可是，梁冀还认为有关官吏所上奏的礼仪太轻，心里不高兴。
梁冀掌握朝政将近20年，威行皇宫内外，桓帝什么事都不能亲自参与决定，心中忿忿不平。
延熹二年（公元159年），桓帝召中常侍单超等人，对他们说：“梁将军兄弟专擅朝政、胁迫宫内外之人，自公卿以下都听他的暗示，现在我要杀他，你们认为如何？”单超等回答说：“确实是国家的奸贼，早就该杀，只是我们力小势弱，不知圣意如何？”桓帝说：“你们秘密干掉他。”于是几人共同定计，桓帝咬破单超的胳膊，歃血为盟。
梁冀心中怀疑单超等人，八月派中黄门张恽到宫中住宿，防止单超等人有变。桓帝令人收捕张恽，罪名是“擅自入宫，欲图谋不轨”。桓帝来到前殿，召尚书们入殿，发动事变，派尚书令尹勋手持符节，丞、郎以下官吏都手持武器守卫尚书官署，把全部符节送入宫中，派人把左右厩驺、虎贲武士、羽林军、都候剑戟士集中起来，共有1000多人，与司隶校尉张彪一同包围了梁冀的府第。派光禄勋袁盱持符节收回大将军印绶，梁冀和妻子孙寿当天都自杀了。梁氏、孙氏的全部宗族亲戚不论老少都斩杀示众。梁冀的故吏、宾客被罢官的有300多人，一时朝中几乎空荡无人。
当时，事情在宫中仓促爆发，使者们往来奔驰，公卿们失去常态，官府、市场、里巷人声鼎沸，几天后才安定，百姓无不称道庆贺。没收梁冀的财物，官府拍卖，总共30多亿钱，充作国库费用，减少天下一半的租税，把他家的林园分给贫民耕种。