新中国成立后，美国历届政府都采取敌视新中国的政策。1950年6月美国发动侵朝战争，同时派兵开进台湾并控制了台湾海峡。此后，美国政府从其全球战略出发，对新中国采取孤立、封锁、遏制和不承认政策，阻挠我国在联合国合法地位的恢复。毛泽东领导中国人民同美国帝国主义的这种侵略扩张行径进行了针锋相对的斗争。朝鲜战场上，中国人民志愿军打得美军不得不签订停战协定。1958年夏秋，毛泽东亲自部署炮击金门，给美国帝国主义在台湾海峡所进行的挑衅活动给予了有力的打击。20世纪60年代，毛泽东又领导中国人民用各种方式支援越南人民，开展抗美援越斗争。因此，直到60年代末，中美关系一直是处于紧张的敌对状态之中。当然这种结果并不是中国人民所愿意的，而是美帝国主义所强加的。
60年代，国际形势发生了巨大的变化。中苏这两个昔日的盟友关系竟恶化到接近战争边缘。这种局面主要是苏联在国际事务中蛮横奉行大国沙文主义和霸权主义所造成的。自50年代末中苏关系恶化以来，苏联在中苏边境不断增兵，对中国实行军事威胁政策。1969年3月，苏联两次侵犯中国领土珍宝岛，酿成流血冲突。同年8月，苏联在新疆铁列克钦又袭击我边防军，并扬言对中国的核设施实行“外科手术”。在此情况下，毛泽东宣布“要准备打仗”。
苏美已成为中国最严重最直接的威胁。
苏联关系也发生了逆转，由美攻苏守变成了苏攻美守。此时的美国正在越战这个泥潭之中越陷越深，不能自拔，同时还要对付苏联这个非常强大有力的咄咄逼人的竞争者，感到十分头疼，无可奈何不得不寻求新的出路。
密切关注国际风云的毛泽东审时度势，决定打破中美僵局，联美抗苏。
早在1967年，毛泽东就注意到，准备竞选总统的尼克松发表了一篇题为《越战之后的亚洲》的文章，其中的一段话耐人寻味：“从长远来看，我们简直经不起永远让中国留在国际大家庭之外，来助长它的狂热，增进它的仇恨，威胁它的邻国。在这个小小的星球上，容不得十亿最有才能的人民生活在愤怒的孤立状态之中。”毛泽东看了这篇文章后认为，如果尼克松上台，美国有可能改变对华政策，并让周恩来等人也阅读了这篇文章。
不出毛泽东所料，尼克松上台后果然在对华政策方面有了改善关系的意向。1969年1月20日，尼克松在其总统就职演说中有意识地针对中国说道：“让一切国家都知道在本政府当政时期，我们的通话线路是敞开的。我们寻求一个开放的世界——对思想开放，对货物和人员的交流开放——一个民族不管其人口多少，都不能生活在愤怒的孤独状态之中”。
这段话进一步引起毛泽东的注意。为准确把握急剧变化的国际局势，他让陈毅、叶剑英、徐向前、聂荣臻四位老帅组成一个小组，专门研究国际形势、美国的政策、中美关系发展的可能性和前景以及中美关系发展的障碍。经过细致周密的分析，最后大家一致认为从长远的国际战略格局考虑，打开中美僵局是必要的，并建议对美国的对华政策作出积极的反应和调整。
1970年2月，根据我国的建议，中美双方在华沙开始举行大使级会谈，后因故中断。
1970年8月，毛泽东批准同意中国人民的老朋友、美国作家埃德加·斯诺夫妇访华，并由周恩来安排。这是斯诺在中美两国相互隔绝的情况下，第三次访问新中国。10月1日，毛泽东引人注目地在天安门城楼亲切接见了斯诺，并与他站在一起检阅了国庆游行队伍。用毛泽东的话说，他这是在“放个试探气球，触动触动美国的感觉神经。”
同年12月18日，毛泽东在中南海他的书房里与斯诺进行了一次长谈。这一次毛泽东明确发出了邀请尼克松来华的信号。
毛泽东向斯诺透露：“外交部要研究一下，美国人左、中、右、都让来。为什么右派要让来？就是说尼克松，他是代表垄断资本家的。当然要让他来了，因为解决问题中派、左派是不行的，在现时要跟尼克松解决。”毛泽东又进一步解释说：“他早就到处写信说要派代表来，我们没有发表，守秘密啊！他对于波兰华沙那个会谈不感兴趣，要来当面谈。所以，我说如果尼克松愿意来，我愿意和他谈，谈得成也行，谈不成也行，吵架也行，不吵架也行，当做旅行者来谈也行，当做总统来谈也行。总而言之，都行。我看我不会和他吵架，批评是要批评他的。我们也要作自我批评，就是讲我们的错误、缺点了，比如：我们的生产水平比美国低，别的我们不作自我批评。”
1971年4月10日，参加完第31届世界乒乓球锦标赛的美国乒乓球队应邀从香港通过罗湖桥来到中国进行访问。这一邀请是经过毛泽东批准的，在世界上产生了巨大的震动，被誉为“小球推动世界大球”的外交创举。对他的这一决策，事后，毛泽东是这么解释的：“决定邀请美国乒乓球队访华，我是从大局考虑的。这是中美两国人民的心愿。人民之间的友好往来是势不可挡的。”
经过一番紧张而周密的准备工作，1972年2月21日，尼克松总统乘坐波音707专机来到了北京。当日下午，大病初愈的毛泽东立即会见了他。宾主双方认真、坦率地交换了意见。尼克松一行在中国逗留了8天。这是有史以来，美国总统对一个外国所进行的最长的访问，也是有史以来美国总统第一次在与美国没有外交关系的国家里进行谈判。2月28日，中美双方在上海发表了著名的《中美联合公报》，即上海公报。中美两国长达23年的敌对状态宣告结束。从此，开始了中美关系正常化的进程。
毛泽东亲手打破中美关系僵局，充分显示了一个伟大政治家的宏伟气魄。后来，邓小平在谈到毛泽东在中美关系正常化进程中所做出的巨大贡献时，感慨地说道：“毛泽东同志在他的晚年还提出了关于三个世界划分的战略思想，并且亲自开创了中美关系和中日关系的新阶段，从而为世界反霸斗争和世界政治前途创造了新的发展条件。我们能在今天的国际环境中着手进行四个现代化建设，不能不铭记毛泽东同志的功绩。”
凡事预则立 不预则废
古人云：凡事预则立，不预则废。“预”应该包括事先的调查、预测、计划和预防。毛泽东一贯强调没有调查就没有发言权，他是出色的预言大师，同时他把办事不认真，无一定计划当作自由主义的一种表现加以严厉批评。