抗日战争时期，陕甘宁边区是中共中央和中国人民军队打开抗战局面和走向抗日战场的出发点，也是中国共产党领导人民抗日斗争的总后方。毛泽东直接领导了陕甘宁边区的政治经济建设，边区建设的大政方针都是在他的指导下制定的。边区召开的几乎所有的重要会议，如党代会、参议会、高干会、党政联席会、军政联席会、留守兵团会、县长联席会等等，毛泽东无不亲自出席并作报告和讲话。
毛泽东像对待亲人那样细心周到地关怀着、抚育着边区的成长。他在协调边区内部党政军民各系统和各类干部之间的关系上做了大量的工作。陕甘宁边区作为中共中央和中国工农红军长征的落脚点，有许多复杂的关系需要处理和协调。这里有党政、军政、军民、党与军队、政府与人民、上级与下级、新干部与老干部、外来干部与本地干部（即所谓“洋包子”与“土包子”）、工农干部与知识分子干部、这部分干部与那部分干部（即所谓“山头”之间）等多种关系。协调和处理好这些关系，是搞好边区建设的重要保证。对于所有这些关系问题，毛泽东着重协调主要的边区政府和边区中央局（及后来的西北中央局）的关系和增强军政军民关系。
陕甘宁边区政府从1937年成立以后，一直由林伯渠担任主席，政府日常工作先后由张国焘、董必武、高自立负责。边区政府的另一重要领导人是谢觉哉，于1940年10月出任边区中央局（后西北中央局）副书记，兼任边区政府秘书长和政府党团书记。高岗是边区党组织的主要领导人，自1938年4月后相继担任边区党委书记、边区中央局书记、西北中央局书记。林伯渠和谢觉哉是苏区“五老”成员，年高德劭，中央苏区时就担任过苏维埃政府的领导工作，在党和人民中享有崇高的威望。毛泽东对他们十分尊重。高岗是陕甘红军和革命根据地的创始人之一，熟悉边区情况。毛泽东把高岗看作本地干部的代表，非常器重，常加表扬，在决定成立边区中央局时，明确讲高岗的意见要成为主要的意见。
1941年，抗战进入最艰苦的岁月，各种矛盾突出出来，边区政府和中央局也在一些经济政策上出现了分歧和争论，毛泽东以很大精力来解决双方的矛盾，主要是说服林、谢二老，维护中央局现行的政策。
1941年7月到8月，毛泽东写给林、谢二老的信达10封，并且数次当面长谈，着重从方法论上说明问题。
7月31日，毛泽东致信林、谢二老，“多从反面（即现行政策的正面）设想，现行政策固然已出了很多毛病，但另一政策是否毛病较少？从相对性设想，勿只从绝对性设想”，“尤其注意现行政策的成绩与正确方面，我觉得二兄在这点态度上是不足的”。8月5日，他在给谢老的信中说，“事情确需多交换意见，多谈多吹，才能周通，否则极易偏于一面，对下情搜集亦然”，“客观的看问题，即是孔老先生说的‘毋意，毋必，毋固，毋我’，你三日信的精神，与此一致，盼加发挥”。“事情只求其‘是’，闲气都是浮云。过去的一些‘气’，许多也是激起来的，实在不相宜。我因听得多了，故愿与闻一番，求达‘和为贵’之目的。”
毛泽东的信言词恳切，说理透彻，态度谦恭有礼，使人折服。在当时发生的争论中，毛泽东既不因林、谢是革命老人就对他们的意见加以迁就，也不因他们的某些偏颇和不足就对他们的看法一概否定。对中央和西北局确定的现行财经政策，既肯定其在当时环境下的正当性、必要性，又指出其确实存在和可能发生的缺点与问题。他殷切期望二老不要固执己见，以和为贵，求得边区党政领导机关意见和行动的统一。
在对林谢二老做工作的同时，毛泽东又写信给边区中央局书记高岗和组织部长陈正人，要求他们确实掌握现行政策执行中的情况，以便随时发现问题随时解决。1941年8月9日的信中，毛泽东写道：“安塞报告，情形是很坏的，是否属实？你们有此类调查否？是否你们所得的仅偏于好的一面，而事情之实际则基本是坏的，即是说运盐是行不通的。又报告中所说‘向友区迁徙’，‘收成已坏’，‘无人锄草’等项是否属实，统请见告。”“盐运正紧，国特操纵，须在庆富设栈收囤，否则等于白运，如谢老所说，两驮仅抵一驮，此事宜即解决，是否已在着手？”
对“官督民运”的运盐政策的不同估记，是当时财经政策争论的一个焦点。边区北部盛产食盐，盐的收入是边区政府除公粮外的最大收入。盐的外销占边区对外出口的90%。生产、运输、外销的组织行，关键是运输。边区中央局坚持实行半强制的“官督民运”政策，林谢二老认为盐的运销应由政府管理，实行自由贸易政策，即使有“强制”，也应以政治动员和群众压力为限，不应把运盐变成军事性质的。谢老并写出《花定池盐运销的研究》送交毛泽东。
1941年8月6日，毛泽东在写给谢老的信中说：边区财经问题的决定点是“发展经济”和“平衡出入口”，而盐的外销，又是“达到出入口平衡之唯一的或最主要的办法”。“只要能年输三十万驮出境，换取三千万元（以每驮法币百元计）棉、布进来，即算平衡了出入口”。“据此以观今年盐的官督民运政策，不但是未可厚非的，而且是完全正当的”，因为“舍官督民运（半强制主义），便不能运三十万至四十万驮出境”。
在毛泽东的亲自指导下，边区政府领导人林、谢二老积极组织，坚决地毫不犹豫地完成了运盐任务。
1942年9月，中央作出在各根据地实行党的一元化领导的决定后，为了进一步加强边区政府的工作，协调政府与中央局的关系，毛泽东派李维汉去政府担任了秘书长兼政策研究室主任。李维汉在党内担任过多种领导职务，有多方面的工作经验，可以弥补林谢二老方面的不足。为此事，毛泽东特意写信给谢老，希望他和林老在工作及生活上，“亟宜有所调节，务不过劳，文章亦不宜写得太多”，李维汉“到政府工作，许多事可交给他做”。毛泽东又找李维汉长谈，对边区政府今后的工作提出建议。
在毛泽东的关怀下，在中共中央和西北局的领导下，边区政府的工作有了进一步的发展。
密切党政、军政、军民关系，实行党政统一、军政军民一致，是毛泽东的一贯思想。毛泽东抓紧党政关系协调一致的同时，1943年10月1日，他又为中共中央起草党内指示，要求各根据地在第二年春节期间，“普遍地、无例外地举行一次拥政爱民和拥军优抗的广大规模的群众运动”，由军队和群众两方面各自重新宣布拥政爱民公约和拥军优抗公约，举行联欢和劳军活动。“实行公开的群众性的自我批评”，彻底检查军队方面和党政方面各自的缺点和错误，坚决改正之。
毛泽东协调党政，倡导“双拥”活动，加强了党政、军政、军民关系，为保卫和建设边区，争取抗战胜利，创造了重要条件。