楼兰之名最早见于汉朝，《史记·大宛列传》和《汉书·西域传》中记载了有关楼兰的点点滴滴。史料表明，楼兰王国在公元3世纪的汉初为月氏王廷所控制，到公元前2世纪时月氏王被匈奴打败后西迁，楼兰又为匈奴王廷所控制。
古代月氏部是中国历史上一支非常古老的部族，他们活动在甘肃西部的敦煌、祁连地区一带。汉时期，月氏部强盛了起来，其统治已占据了今甘肃西部大片地区，势力范围则已达到了中国北方草原和广大的西域地区，不仅楼兰等国为它所统治，就是当时的匈奴也曾在其统治之下。
匈奴世居草原，逐水草而迁徒，精于骑射，是一支能够迅速移动于几个纬度之间的劲旅，在古代东方及古代欧洲的历史发展上都有过重要的影响。头曼统治时，匈奴虽然已发展成为一支强大的政治、军事势力，但由于旧的所有制关系还没有完全消失，而新的生产关系和生产力的发展又很不完善，加上“东胡强而月氏盛”，中原地区又处于强大的秦王朝统治之下，因此，在相当长的历史时期内，匈奴势力一直被局限在阴山至河套以北一带。冒顿继位后，匈奴迅速走向鼎盛。
大约在汉文帝前元三年～前元四年（公元前177～前176）间，冒顿单于派右贤王率领骑兵攻打月氏，占据了月氏的全部领地，其子还把月氏王杀了，把月氏王的头盖骨做成了饮酒器具，月氏部与匈奴部结下宿怨。月氏部在匈奴的打击下，迁移到伊犁河流域，后来又在古代乌孙部的逼迫下，西迁至中亚的巴克特里亚地区（今阿富汗境内）。当时月氏部有五翎侯部，其中的贵霜翎侯部强盛了起来，统一了月氏全部，在中亚地区建立了著名的贵霜王朝，成为中亚地区一个大国。
月氏西迁后，匈奴势力进入了古代西域地区。而楼兰国在摆脱了月氏统治后，又成了匈奴的附属，楼兰王向匈奴王廷称臣，定期向匈奴交纳赋税。
公元前140年汉武帝即位，为了驱逐匈奴，一方面便派使臣张骞出使西域，联络大月氏王夹击匈奴，另一方面他又采取军事手段，直接出兵攻打匈奴，逼迫匈奴退出河西地区，汉朝在河西地区建立了张掖、武威、酒泉、敦煌四郡，并在敦煌设立了玉门关和阳关，形成了西域地区汉匈直接对峙的局面。
公元前126年张骞从西域返回长安后，他向汉王朝报告他在西域各国的所见所闻，其中介绍了楼兰的情况，称：“楼兰，姑师邑有城郭，临盐泽。”“盐泽”，就是指今天的罗布泊。这说明楼兰在当时已经建立了城市。
自张骞出使西域后，汉朝就开辟了一条自都城长安经河西走廊，通向西方的道路。大批商贾和使者通过此道来往于东西方。而楼兰国正处西域地区最东边，又靠近汉朝的关隘，凡是东西往来的使者、商队在经过西域地区时必然都要进入楼兰国境内，加之罗布泊地区干旱缺水，途中又有白龙堆险道，过境者大都会在楼兰借歇。
楼兰在东西方交流中扮演了很重要的角色，给国内带来了经济和文化的繁荣，但随之负担也加重了，各种麻烦也增多，最后导致了楼兰与汉朝和匈奴的矛盾激化。
楼兰的负担是既要各旅途商队的物质供应，又要保护各个商队的安全，而在楼兰和姑师境内抢劫商队的事件时有发生。恶性抢劫事件增多后，汉朝和匈奴都对楼兰心存不满。
汉元封三年（公元前108年），汉武帝决心要用武力去保护这条通道，就派大将赵破奴率领数万士兵去攻打姑师，同时又命令汉朝使节王恢率领骑兵攻打楼兰。王恢打进楼兰城，抓捕了楼兰王，楼兰王当即表示降服汉王朝。匈奴王廷知道了甚是不满，也发兵攻打楼兰，楼兰王无法抵抗，也对匈奴也表示臣服，并分别给汉朝和匈奴王廷各送一子当人质。而此后发生的一切致使楼兰国亡。
张骞从西域回汉后给汉武帝带来了一则有意思的新闻，称他在大宛见到一种不可思议的宝马，叫“汗血马”。此马为牡马与牝马所生，汗如鲜血，在战场上飞奔如风，为天下罕见。从前汉武帝的骑兵乘的是蒙古草原小马，尽管也算剽悍勇猛，但却不及汗血马，因此汉武帝非常想得到大宛的良马，以便迅速打败匈奴。
汉太初元年（公元前104年）汉武帝派壮士车令带了金子千两及一匹金马去大宛求马，不料被大宛王一口拒绝。消息传到长安，汉武帝为此大怒，遂决定派军远征大宛。公元前104年，汉武帝第一次出兵不利，又于公元前102年第二次派兵。汉军一直打到了大宛国，在围攻其国内贵山城时，大宛国内的贵族以抓绑了大宛王并送汉军汗血马3000余匹为条件，求汉军退兵。
汉军杀了大宛王后回师长安。
在李广利二次攻打大宛时，匈奴曾企图在途中阻击汉军，但又怯于自己势单力薄，于是派骑兵到楼兰，命令楼兰王拦截汉军的后队。此事被当时驻扎在玉门关的汉军任文知道，回报给了汉王廷，汉王廷当即下令任文抓捕楼兰王，楼兰王一副无奈之态，对汉王廷说：“小国在大国间，不两属无以自安，愿徙国人人居汉地。”汉武帝听后，认为楼兰王说的是实话，就放楼兰王回国，但提出要楼兰王及时向汉朝通报匈奴的动向。汉征和元年楼兰老王死了，新王当政，汉朝仍要求新王送一子到汉王廷当人质，楼兰王应允。新王死后，匈奴先得到消息，就派在匈奴的楼兰国质子马上返回楼兰接王位，楼兰新王因年轻时在匈奴王廷生活，明显地倾向于匈奴，对汉朝入朝之请置之不理。在他任王期间，先后发生了几起杀害汉大臣的事件，并还数次抢劫杀害安息使臣和大宛国的使臣等，汉王廷对此极为不满。汉武帝去世后，汉昭帝即位。汉昭帝派了骏马监傅介子在去大宛的途中，路过楼兰、龟兹时，向他们提出质问。傅介子到达楼兰后，即责问楼兰王，楼兰王表示以后不再发生此事，并讨好地告知傅介子说匈奴使者已到龟兹国去了。傅到龟兹国后，得知匈奴使者已去了乌孙，傅介子就决定先去大宛国。当他从大宛国回去时，在龟兹国得知匈奴使者也已从乌孙回到了龟兹，傅介子当即决定率领其随从、士兵包围了匈奴使者，并杀死了他们。傅介子回到长安后，汉王朝封他为平乐监。
汉昭帝元凤四年（公元前77年）傅介子向大将军霍光建议：楼兰、龟兹都是小国，但他们对汉朝的态度数次反复无常，应当给予惩罚，并表示自己愿意亲自去解决。大将军霍光建议他先去解决楼兰。于是傅介子带了随从士兵和许多金银财物，来到楼兰，要求见楼兰王。可楼兰王始终不露面。傅介子称自己带了许多礼物本来是要送给楼兰王的，如楼兰王一直不见我，我只好离开楼兰国到别处去了。贪婪的楼兰王听到消息后立即在王宫设宴宴请傅介子一行。就是在这场宴会结束之际，一把锋利的钢刀从背后刺入楼兰王的胸部，楼兰王当即死去。傅介子在楼兰王宫当众宣布是楼兰王辜负了汉王朝，汉天子派我来诛杀他，并称王死后就由王弟尉屠耆为新王，楼兰国更名为鄯善国。在漩涡中挣扎了300年的西域小国楼兰从此退出了历史舞台。
丝绸之路上的重镇
楼兰国改国名为鄯善国后，一直到魏晋时期都保持了相对的平静，没有大风大浪。和平的环境使鄯善国社会经济得到了长足的发展，势力范围也得到了扩大，统治范围已延伸到且末国、小宛国和精绝国。到公元前2世纪，鄯善境内出现了一批城市、佛寺、屯田中心，畜牧业、农业和酿酒业迅猛发展。丝绸之路的开辟，更使鄯善国的交通运输和商业发达兴旺，尤其是丝绸贸易。
丝绸之路是古代横贯亚洲并连结非洲、欧洲的陆上商路之总称。此道西汉时开拓，隋唐达到鼎盛，此后各代仍持续发展，元代以后渐衰。
中国是最早养蚕和缫丝的国家。公元前138年～公元前119年，西汉张骞就沟通了这条古道。公元73年，中国又派班超率36人出使西域，后又派他的副使甘英出使大秦（古罗马）和波斯湾（阿拉伯湾），为丝路的畅通作出重大贡献。1877年，德国地理学家李希霍芬首次在其《中国》一书中把从公元前114年到公元127年间，中国与河中地区（指中亚的阿姆河与锡尔河之间的地带）以及中国与印度之间以丝绸贸易为媒介的这条西域交通路线，称作‘Seidenst Rassen’（丝绸路）。
丝绸之路以洛阳和长安为起点，经河西走廊，出玉门关，穿过白龙堆，就进入了楼兰地区。从楼兰西北行，经过焉耆、龟兹、疏勒（今喀什噶尔）等西域古国，可达帕米尔以西的大夏（今阿富汗），史称“丝路北道！”从楼兰西南行，经过且末、精绝、于阗、莎车、蒲犁（今塔什库尔干）等西域古国，也可达帕米尔高原，史称“丝路南道”。丝绸之路从大夏继续向西延伸，中途经过叙利亚北部沙漠绿洲帕尔米拉，最后抵达亚平宁半岛的罗马城（今意大利罗马）。
中国的丝绸、漆器、瓷器、造纸法、印刷术、火药及冶铁、水利灌溉技术等都由此路传向西亚及欧洲；而西方的植物新品种、毛皮、珍禽异兽及音乐舞蹈、天文历法、宗教等，也源源不断地输入中国。所以楼兰在当时国际贸易上的地位相当于重要，不仅西汉史家司马迁提到过楼兰，而且古罗马文学家马林诺斯也对楼兰有所记述。