仆固怀恩本是铁勒九大姓之一仆骨部，因音讹为仆固，以部落为姓。历史上，仆固部与中原王朝的关系一直是“时叛时降”，其祖先最早为匈奴别部，后又成为过突厥的臣属。唐太宗贞观二十年，包括仆固部落在内的铁勒九姓附唐，几世为金微都督，到仆固怀恩这辈，已历四世。
646年，铁勒九姓大首领率众降，唐廷分置瀚海、燕然、金微、幽陵等九都督府，以仆骨歌滥拔延为右武卫大将军、金微都督，后讹传为仆固氏。仆固怀恩是其孙，世袭金微都督，自幼骁勇果敢。安史之乱爆发，他任朔方左武锋使，跟随郭子仪开始了平叛的战斗生涯。754年十一月，击败叛将高秀岩，收复了静边军（山西右玉）。十二月十二日，叛将薛忠义率兵反扑，郭子仪派李光弼和仆固怀恩等人分兵进击，大破薛忠义，斩杀叛将周万顷，坑杀叛军骑兵7000余人，获得了唐军开战以来的第一场胜利。756年，仆固怀恩配合李光弼与史思明战于常山、赵郡、沙河、嘉山等地，屡败史思明。七月，唐肃宗李亨即位后，他随郭子仪前往灵武，保卫李亨。九月，叛将阿史那从礼引诱各部藩兵数万人，集结于经略军，准备进攻灵武，仆固怀恩随郭子仪迎击。初战，其子仆固玢战败投降，随后又逃回来。仆固怀恩将其子痛骂一顿后斩首示众。将士们个个敬畏，作战时人人奋勇，大破叛军。李亨因兵力不足，派仆固怀恩和敦煌王李承寀使回纥借兵，仆固怀恩顺利完成使命。
唐肃宗至德二年（757年）二月，仆固怀恩又跟从郭子仪攻克冯翊、河东两郡，袭破潼关。不久，贼将安守忠等人率大部叛军进攻唐军，双方苦战两天，唐军不支溃败，仆固怀恩退至渭水，由于没有舟船可渡，仆固怀恩抱着所骑战马的脖子渡河，幸免一死。五月，贼将李归仁率劲骑五千邀击郭子仪于三原北，“子仪窘急”。
九月，回纥王子叶护、将军帝得率领的4000精骑来到长安，这支部队是李亨和郭子仪都盼望已久的。擅长指挥骑兵的仆固怀恩奉命率领这支精兵，随唐军元帅广平王李俶（后更名李豫，即唐代宗）和副元帅郭子仪出战。九月二十七日，唐军15万于长安西南的香积寺列阵，李嗣业为前军，郭子仪为中军，王思礼为后军。长安的叛军出兵10万迎击。叛将李归仁首先冲锋，唐前军初战不利，向后败退。李俶立刻命仆固怀恩率领回纥精骑投入战斗，全歼了这支部队。唐军此战歼敌6万余人。叛将安守忠、李归仁等见无法再在长安立足，只好仓皇逃走。
第二天早上，李俶率军进城，百姓列队欢迎，很多人都感动得流下眼泪。十月十六日，郭子仪与叛军在新店大战，仆固怀恩率领的回纥精骑又一次在战斗中发挥了重要作用。此战唐军大胜，斩俘10万余人。收复洛阳后，仆固怀恩因战功加开府仪同三司、鸿胪卿，封丰国公，食邑二百户。758年八月，回纥可汗又派来3000骑兵，李亨又把他们交给怀恩指挥。十月，他随郭子仪北渡黄河进击，破叛将安太清，攻下怀州、卫州，在愁思冈击败安庆绪，常任先锋，勇冠军中。
759年五月二十三日，李亨下诏以李光弼代替郭子仪为副元帅后，仆固怀恩担任他的副将。朔方军习惯了郭子仪的宽厚，不喜欢李光弼的严正治军。李光弼受命时怕事情有变，于夜间率500骑驰入营中，到达后立刻发号施令，第二天军容就焕然一新。但左厢兵马使张用济对此非常不满，想率兵驱逐李光弼，请回郭子仪，但被仆固怀恩和康元宝以“会连累郭公”为由劝阻。李光弼传召张用济，张用济故意迟到，李光弼为整肃军纪将其斩首。接着又传召仆固怀恩，仆固怀恩心中害怕，提前到达，李光弼请他入帐谈话。不一会儿，守门人报告李光弼说：“有500藩兵来到营前。”李光弼大惊。这时仆固怀恩起身来到营门，责备部下说：“告诉你们别来，为什么违抗命令？”李光弼明白他是有备而来，于是随机应变说：“士卒跟随主将，没有过错。”命令拿出酒肉分赏仆固怀恩的士卒。
七月，仆固怀恩受封朔方节度副使、太常卿，进军大宁郡王。他随后一直跟随李光弼作战，参加了河阳之战，进攻怀州，擒获叛将安太清。761年二月，李亨在时机尚未成熟时命令李光弼进军收复洛阳。李光弼上书朝廷，指出叛军兵锋尚锐，不可轻率进攻。李亨相继遣使，催李光弼出兵。李光弼不得已，只好下令李抱玉守河阳，自与仆固怀恩会同鱼朝恩及神策节度使卫伯玉进攻洛阳。李光弼命令仆固怀恩依托邙山据险布阵，但他却布阵于平原。李光弼指出：“据险列阵，可进可退；若在平原列阵，一战不利就会全军覆没。”命仆固怀恩移阵于险要之地，遭到拒绝。史思明乘唐军列阵未定，突然发起攻击。唐军大败，死伤数千人，河阳、怀州相继失陷。李亨念他以往的功绩，将他召回担任工部尚书。唐代宗李豫（即原来的广平王李俶）即位后，拜他为陇右节度使，未上任，又改封朔方行营节度，辅佐郭子仪。
762年九月，登里被史朝义所诱，以为中原无主，有机可乘，率众十万来犯，关中大震。仆固怀恩与其母奉命出使，化解了这次危机，登里还自动请缨去助讨史朝义。于是李豫命雍王李适（即后来的唐德宗）为行营元帅，仆固怀恩为副元帅，向洛阳进军。十月二十八日，唐军与史朝义在洛阳城外大战，大胜，斩首6万余，俘获2万余。此后回纥兵对洛阳大肆劫掠，火光数日不灭，百姓死伤数以万计。叛军在此战后大势已去，李适和仆固怀恩继续进军，势如破竹，其子仆固瑒也屡立战功，叛军大多望风而降。史朝义走投无路，于763年正月自杀，安史之乱终于被平定。战后仆固怀恩以功迁尚书左仆射兼中书令、河北副元帅、朔方节度使，加封户四百。
李豫此前下诏只杀史朝义，其他人一律赦免。所以叛将薛嵩、张忠志、李怀仙、田承嗣见到仆固怀恩后都对他叩头，表示愿意为他效力。仆固怀恩认为自己功高，而且叛乱已经平定，害怕会就此失势，于是请求朝廷以河北之地封给这四人，自己暗自联结他们作为外援，从此造成了唐朝多年不能平定的四镇之乱。不久，仆固怀恩受封太子少师，奉命送回纥兵返回，回纥兵沿途搜掠财物，州县供给稍有不如意，立刻行凶杀人。当时担任赵城县尉的马燧（后来成为唐朝一代名将）看见这种情况后对泽潞节度使李抱玉分析说怀恩有反意，应及早提防，李抱玉深以为然。回纥兵经过太原时，河东节度使辛云京害怕怀恩和回纥兵合谋袭击，于是闭门自守，不犒劳军队。怀恩父子往来经过都吃了闭门羹后，自然大怒，上书报告，也没有得到答复。他率朔方军数万人驻扎在汾州，等待朝廷命令。
763年五月初，中使骆奉仙奉命路过太原，辛云京热情接待，并对他陈言怀恩有反状。骆奉仙返京时路过仆固怀恩行营，怀恩当着母亲的面设宴款待他。席间，其母多次责问骆奉仙：“你已经和我儿子结为兄弟，为什么现在又和辛云京接近，两面结交呢？”怀恩在席间乘兴起舞，骆奉仙以缠头彩物相送（唐人饮宴时，如有人起舞，受到礼遇者应该赠给起舞者礼物，即所谓缠头彩物），怀恩正在兴头上，留骆奉仙多住一天，骆奉仙坚持要走，怀恩就把他的坐骑藏了起来。骆奉仙很害怕，认为怀恩要杀他，于是乘夜翻墙逃走。怀恩闻讯大惊，急忙追上来将坐骑奉还。可是误会已经造成，骆奉仙回京后一口咬定仆固怀恩要造反，怀恩也将情况上奏，请求杀掉辛云京和骆奉仙，李豫想息事宁人，没有追究任何人，只是下诏调解，仆固怀恩大失所望。怀恩经过潞州，李抱玉赠给他礼物，怀恩回礼，不久李抱玉又上告说怀恩想私下接纳自己。
朝廷不久又封怀恩为太保，增封五百户，赐以铁券，在凌烟阁上放上他的画像。但仆固怀恩认为自己有大功，现在遭人诬陷，朝廷又不为自己雪冤，就再次上书，言辞激烈，把自己的六项功劳反说为六大罪以责问朝廷。九月，李豫派裴遵庆前往河东宣慰，仆固怀恩抱着裴遵庆的脚哭诉，同意入朝。但后来在副将范志诚的劝说下又改变了主意，坚持不愿入朝。御史大夫王翊出使回纥返回，经过河东，怀恩担心他泄露自己和回纥往来之事，就将他扣留下来。十月，吐蕃入侵，攻占长安，李豫撤往陕州，征召怀恩，但他既不奉诏，也不出兵勤王。
764年正月，李豫返回长安后，对仆固怀恩的情况大为忧虑，想让颜真卿去劝他入朝。颜真卿回答：“当初陛下在陕州时如果派臣去，臣以《春秋》大义相责，他就可以顺理成章前来。现在陛下已经回京，他进不是赴国难，没有理由，退又不愿放弃兵权，肯定不会再来了！现在说仆固怀恩造反的，不过辛云京、李抱玉、骆奉仙、鱼朝恩四人。其他人都说他冤枉。怀恩部下将士都是郭子仪旧部，不如以郭子仪代之，对他晓以顺逆之理，一定可以解决问题。”李豫同意。但此时仆固怀恩已经决定反叛，他派儿子仆固瑒进攻辛云京，被击败，仆固瑒转而攻击榆次。正月二十日，李豫召见郭子仪，命他去解决河东的问题，消息一到河东，怀恩部下将士相互感叹道：“我们跟随仆固怀恩父子行不义之事，有何面目再见汾阳王！”仆固瑒围攻榆次十余日不下，结果发生兵变被杀。仆固怀恩听到噩耗后去报告母亲，其母责问他：“我早就和你说不能谋反，朝廷对你不薄。现在众心已变，将要殃及我了，怎么办？”提着刀说：“我要为国家杀了你这个叛贼，然后取你的心以谢三军！”怀恩慌忙逃走，仓促率领300骑兵逃往灵武。二月十日，郭子仪抵达汾州，剩下的朔方军全都来归附。群臣闻讯向李豫道贺，李豫并不高兴，说：“我的诚意不能使人相信，致使功臣生变，深感惭愧，有什么值得庆贺的！”命令用辇车将怀恩之母接到长安，优礼相待，后来其母寿终正寝。李豫又下诏拜怀恩太保兼中书令、大宁郡王，罢免了他其余的官职，招他入朝，怀恩仍不从命。
764年八月，仆固怀恩靠哄骗和利诱，招引回纥、吐蕃联军10万人进扰唐边，郭子仪前往抵御。九月，郭子仪闻吐藩军进逼邠州，即派长子、朔方兵马使郭晞率军万人前去救援。仆固怀恩前军进至宜禄，被邠宁节度使白孝德击败。十月，仆固怀恩引回纥、吐蕃军进逼奉天，郭子仪严阵以待，回纥、吐蕃军见无机可乘，遂不战而退。765年九月，仆固怀恩再次引诱回纥、吐蕃、党项、吐谷浑、奴剌等部联军号称30万，命吐蕃军从北道进攻奉天，党项军从东道进攻同州，吐谷浑、奴剌从西道进攻盩厔，回纥军跟随吐蕃军，仆固怀恩的部众又紧随其后。仆固怀恩在进军途中突然身染急病，只好退兵，初八，行至鸣沙时病死。郭子仪得知剩下的藩军内部不和，于是单骑入回纥游说，利用他崇高的威望成功劝说回纥与唐言和盟誓，并且转而攻击吐蕃军，获胜。仆固怀恩死后，大将张诏代领其众，被别将徐璜玉所杀；徐璜玉又被范志诚所杀，怀恩部下随后也相继归降唐廷，持续三年的仆固怀恩叛乱终于被平息下来。李豫一直没有在诏书中称仆固怀恩“谋反”，得知他的死讯后恻然道：“怀恩没有谋反，只不过被左右之人所误罢了。”赦免了仆固怀恩所有有功于国家的旧将。十月二十四日，仆固怀恩的侄子仆固名臣率1000骑归顺，和其他仆固怀恩的部将一样获得赦免。769年，李豫还册封怀恩幼女为崇徽公主，出嫁回纥和亲。
唐肃宗乾元元年至乾元二年（公元759至760年），仆固怀恩跟随郭子仪把安禄山的儿子安庆诸包围于相州。在五个多月时间里，他常为先锋，“坚敌大阵，必经其战，勇冠三军。”李光弼代郭子仪为主帅后，仆固怀恩为副，仍旧摧锋陷敌，多次获胜。乾元二年，他被唐廷封为大宁郡王。其子仆固王易也随父出生入死，军中号为“斗将”。
仆固怀恩是当时的虎将，在平定安史之乱的战斗中，他家族中战死沙场者有46人之多。他自己每战都奋勇拼杀，女儿也为国家远嫁回纥和亲。他擅长指挥骑兵的本领和回纥精骑是一个完美结合，在战争中后期发挥了极大的作用，令叛军闻风丧胆。他的赫赫战功在中兴诸将中仅次于郭子仪、李光弼而已。后来反叛，三年中两次引藩兵大规模进犯，又对国家和百姓犯下了大罪。他的反叛虽有别人诬陷的因素，可是他自己的性格和所作所为也确实有许多可以指摘之处。唐末内有藩政作乱，外有吐蕃虎视，在内外交困境况下促成了仆固怀恩的叛变反唐。