讨伐薛举、薛仁杲父子的战争，是唐初统一战争的第一个大战役。李世民在这次战役中挂帅亲征，经历了“胜利—失败—胜利”的曲折过程，表现了他在军事指挥上的日渐成熟。薛举，汾阳人，侨居于金城郡（今甘肃兰州）。他骁勇无比，有万贯家财，喜好结交豪杰人士，称雄于西部边地。大业十三年（617年）四月，据郡起兵，开仓赈贫，自称西秦霸王，建元秦兴，封儿子仁杲为齐公，幼子薛仁越为晋公，招集群盗，抢掠官府的牧马，很快就占有陇右之地，拥有部众达13万。七月称秦帝，立妻子鞠氏为皇后，儿子薛仁杲为皇太子。薛仁杲很有力气，善于骑射，军中号称“万人敌”。他生性贪婪、残忍，嗜杀成性，曾经抓住庾信的儿子庾立，他因庾立不肯投降而发怒，将庾立在火上分尸，然后一点点地把肉割下来让军士们吃。待他攻下了天水，就把天水的富人都召来，倒吊起来，用醋灌鼻子，向他们索取金银。之后，薛举父子又袭击并收编了唐弼的部众，势力越加壮大，其部众号称30万人。薛氏父子起兵是陇右豪强地主叛隋的行动，其性质与李渊起兵一样，而且进军目标也都是直指关中。大业十三年（617年）十一月，李渊、李世民父子抢先攻占长安。十二月，薛举父子获悉此事，便以十万兵力进逼渭水之滨，包围了扶风郡城，构成了对李渊势力的严重威胁。面对这种情况，李世民挺身而出，率兵在扶风反击薛仁杲，大破薛仁杲军，并追击到垅坻才返回。薛举大为惊慌，问他的臣属：“自古有天子投降的事情吗？”黄门侍郎钱塘人褚亮说：“赵佗归附汉朝，刘禅侍奉晋室，近代的萧琮，到现在还地位显赫高贵，这种转祸为福的事自古就有。”卫尉夕即郝瑗快步上前说：“陛下不应该问这种事！褚亮的话又是多么荒谬。从前汉高祖经过多少次逃亡和失败，蜀汉的先主刘备屡次失去妻室儿子，但他们最后都完成了帝业，陛下怎么能因为一次失利，就要做亡国的打算呢。”薛举后悔了，说：“我不过拿这话试试你们罢了。”这次前哨战的胜利，对于李渊父子来说，意义重大，不仅鼓舞了士气，使他们在关中站稳了脚跟，并且便于向外发展。同月，平凉留守张隆、河池太守萧瑀及扶风、汉阳郡“相继来降”。接着，又取得了巴、蜀之地。
薛举不甘于失败，企图勾结突厥，重新“谋取京师”。武德元年（618年）五月，李渊称帝。六月，薛举就入侵泾州，纵兵掳掠，直至豳州、岐州一带。刚被封为秦王的李世民，以西讨元帅的名义，和刘文静、殷开山等率八总管兵前往抗击。七月，双方对垒于高墌（今陕西长武县北）。李世民加深壕沟，加高壁垒，不和薛举部交锋。正当这关键时刻，李世民得了疟疾，卧于军中，把指挥大权委托给刘文静和殷开山两人，并告诫二人：“薛举孤军深入，粮食不多，士卒疲惫，假如来挑战，小心不要应战。等我的病痊愈后，和你们一起打败他。”退下后，殷开山对刘文静说道：“王爷担心您不能退敌，才说这番话。贼兵听到王爷有病，必然轻视我们，应该显示一下武力以威慑敌人。”于是，他们在高墌西南列阵，仗着人多不加防备。结果，薛举以精锐的轻骑从背后包抄掩袭，唐军八总管皆败，士卒死者十之五六，大将军慕容罗睺，李安远阵亡，高墌城也陷落了。李世民和残军退回长安，“京师骚动”，惶然不安。刘文静等人均因此被罢官。
武德元年（618年）八月，薛举获胜后，有人建议“今唐兵新破，将帅并擒，京师骚动，可乘胜直取长安。”薛举同意这种意见，可恰巧在大军出发前，他病死了，薛仁杲继位。8月17日，李渊任命李世民为元帅，攻打薛仁杲。九月，唐军临近高墌，就“坚壁不动”。诸位将领请战，李世民说：“我军才打了败仗，士气沮丧，对方仗着得胜而骄傲，有轻视我们的意思，我们应当在营垒中耐心等待。他们骄傲，我们奋勇，就可以一仗打败他们。”他命令全军：“有敢请战的，斩首！”双方相持了60多天，薛仁杲的军队粮食吃完了，将领梁胡郎等人率领各自的队伍来投降。李世民了解到薛仁杲手下的将领士卒有离异之心，便命令行军总管梁实在浅水原扎营引诱薛仁杲部下。薛的部将宗罗睺知道后非常高兴，出动全部精锐攻梁实，梁实守住险要不出战。营地中没有水源，好几天人马没有水喝。宗罗睺的攻击很猛烈。李世民估计对方已经疲劳，就对诸位将领说：“可以打了！”快到天亮，李世民让右武侯大将军庞玉在浅水原列阵。宗罗睺合兵攻庞玉，到庞玉几乎不能坚持时，李世民率领大军出其不意从浅水原北面出现，宗罗睺率军迎战，李世民率几十名骁骑勇猛冲击敌阵。唐军内外奋力拼搏，呼声动地。宗罗睺的部队大败。接着，李世民率领2000多骑兵追击宗罗睺，窦轨扣住马绳苦苦劝道：“薛仁杲还占据着坚固的城池，我们虽然打败了宗罗睺，但不能轻易冒进，我请求暂且按兵不动，观察一下薛仁杲的动静。”李世民说：“我考虑这个问题很久了，现在我军取胜势如破竹，机不可失，舅舅不要再说了。”于是进军。薛仁杲在城下列阵，李世民依泾河面对薛仁杲营地，薛仁杲手下的骁将浑干等人到唐军阵前投降。薛仁杲害怕了，带兵进城拒守。天快黑时，唐军相继到达，包围了城池。半夜，守城的人纷纷下城投降。薛仁杲无计可施，第二天出城投降。
这一仗，唐得薛仁杲一万多精兵，五万名男女。战争胜利后，诸位将领向李世民祝贺，问：“大王一仗就取得了胜利，骤然舍弃步兵，又没有攻城的用具，轻骑直到城下，众人都认为无法攻克城池，却很快就取胜，是什么原因呢？”李世民说：“宗罗睺部下都是陇山之西的人，将领骁勇，士卒剽悍，我有意出其不意打败了他，杀伤不多。如果迟迟不追击，则都返回城内，薛仁杲加以抚慰再派他们作战，就不容易战胜了；如果迅速追击，则跑散回到陇山之外，折墌城虚弱，薛仁杲吓破了胆，没有时机谋划，这就是我胜利的原因。”众人都心悦诚服。李世民把投降的士兵全部交给宗罗睺，翟长孙等人统领，和他们一起打猎，丝毫不加怀疑戒备，这些人畏惧李世民的威严，又感谢李世民的恩德，都愿以死效劳。唐高祖派遣使者对李世民说：“薛举父子杀了我们很多士卒，务必杀光他们的同党以谢死去的冤魂。”不久前归顺唐的李密进谏说：“薛举残暴地杀害无辜者，这正是他灭亡的原因，陛下又有什么可怨恨的呢？怀柔收服薛氏的百姓，不能不加安抚。”于是下令杀主要谋划者，其余的人都给予赦免。11月22日，取得巨大胜利的秦王李世民凯旋长安，薛仁杲斩首于市。12月2日，唐高祖下诏以秦王李世民为大尉、使持节、陕东道大行台、蒲州及黄河以北各府的兵马都受其指挥。
讨伐薛举、薛仁杲父子的这一场战争，前后进行了近一年，开始小胜，继而大败，最后大胜。这次战争的胜利，解除了唐王朝来自西北方面的威胁，消灭了想夺取关中政权的强劲对手。战争胜利后，因在高墌之战中失利被撤职的刘文静封为户部尚书，领陕东道行台左仆射，并恢复了殷开山的职位。