胡亥当皇帝后，赵高篡位夺权的野心更加膨胀，他施展阴谋的手段也更为狠毒。他一面极力怂恿胡亥享乐腐化，沉溺酒色，不问政事；一边揽权乱政，借胡亥之名，杀戮忠良，铲除异已。
蒙恬和蒙毅两兄弟是秦国的名将，为秦始皇统一天下立下了汗马功劳，且两人在朝野的威望都很高，对秦始皇忠心耿耿。正因此，赵高非常忌恨这两人，因为他们看不惯赵高的为人，且对赵高的阴谋有所觉察，是赵高篡权的大障碍。于是，赵高就把蒙氏两兄弟列为他诛灭异已的首要对象。为了杀害蒙恬和蒙毅，赵高几乎“日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之”，并以莫须有的所谓“先主欲立太子而卿难之”的罪名，令蒙毅自杀。接着又派人到阳周监狱逼迫蒙恬吞药而死。
诛蒙氏兄弟是赵高为实现篡位夺权而采取大屠杀手段的第一步。第二步是把屠刀挥向在朝的其他大臣和秦始皇的诸公子。将军冯劫和右丞相冯去疾在赵高的迫害下自杀而死。其他大臣有的被杀，有的被撤。转瞬间，原来秦始皇的重臣即被杀害得所剩无几。
赵高在迫害大臣的同时，没有忘记安插自己的亲信。他让兄弟赵成接他的班，当了中车府令；让女婿阎乐当咸阳县令。其他职位如御史、侍中等也都换上了他的人。
诛杀和整肃完朝臣之后，赵高感到秦始皇所生的诸多儿子是他篡权的阻力和日后的祸害，因此必须彻底除掉这些人。赵的手段十分毒辣，他一次就在咸阳杀掉胡亥的12个兄弟。不久又在杜邮（今陕西省咸阳市东）碾死胡亥的6个兄弟和10个姐妹。连行为极其谨慎的公子将、闾、昆弟三人，赵高也派人逼他们自杀而死。就这样，秦始皇的几十个儿女惨死在赵高的手里。
赵高大屠杀的第三步便是向暂时的同盟者李斯开刀。李斯实际上是赵高最为不放心的一个政敌，只是由于种种原因，他不便先向他动手。赵高除掉李斯的理由起码有三条：一是李斯占着相位，掌着朝政大权；二是“沙丘政变”李斯对赵高搞的阴谋了解最多，一旦泄露出去，赵高就要彻底完蛋；三是李斯功高望众，赵高无法驾驭他。凭这三条，赵高非除掉他是不能安心的。那么怎样除掉李斯呢？赵高计毒谋恶，他给李斯设圈套，让他自己上当，让李斯死得不明不白。
一天，赵高哭丧着脸去见李斯，进门就说：“丞相啊，现在的关东反叛的盗贼，越来越凶，可皇上却压根儿不放在心上，只知道修建宫殿，玩弄狗马，嬉戏宫妃，沉醉享乐，我想劝他几句，但自己低职位卑，他根本不听我的。您是丞相，又是先帝老臣，说话有分量，应当去劝谏劝谏呀！”李斯不知是赵高用计，而且赵说的亦是事实，便点头称是：“你说的对，我有责任去劝谏，只是皇上深居后宫，我无法见到他呀！”赵高见李斯上当，忙又说：
“那好办，只要丞相愿意劝谏，我给丞相寻找机会，瞅皇上空闲时，我报信给您。”
老奸巨猾的赵高明明知道胡亥十分讨厌在他与宫妃们玩乐时有人去干扰，这往往是要当场治罪的。赵高要陷害李斯，自然要找个最能令胡亥发怒的时间。一连几次，都是在胡亥与宫女玩耍正浓时，赵高让李斯进宫劝谏，惹得胡亥很不愉快，但碍于他是先帝老臣和丞相，不好发作，只得忍下。有一天，正当胡亥与宫女们“燕私”之时，赵高又通知李斯去劝谏。这下可真气坏了胡亥，他等李斯一走，马上大骂道：“李斯这个老贼，是不知趣，还是和我过不去，我闲着没事他不来奏，专找我‘燕私’时一次又一次扫我兴，我看是他以为我年轻，不把我当皇上了！”此时赵高正在旁边，马上应声道：“这可太危险了！沙丘之事丞相是参与者，现在陛下当了皇帝，而他却没有得到封赏，他怎么能满意！他大概是想封王吧！”说到这里，赵高突然把话锋一转，给李斯放了一支更毒的暗箭，他危言耸听地对胡亥说“有一件重大的事，不是陛下今日说起，我真不敢直言相告。丞相的大儿子李由任三川郡守，陈涉等造反闹事经过三川时，李由不去剿灭，那是因为陈涉等人是丞相的故里同乡。我还听说他和陈涉等人书信往来，只是我还没拿到真凭实据，所以暂时没向圣上奏明。”
胡亥一听，更加火冒三丈，立即决定要治罪李斯，并悄悄地派人去三川调查李由通盗的罪行。后来，李斯知道了赵高在捣他的鬼，非常气恼，便向胡亥面奏申冤，揭露赵高“无识于理，贪欲无厌，求得不止，列势次主，求欲无穷。”是个十分危险的人。
胡亥此时已在赵高的手掌中，他岂能相信李斯的劝谏！他反驳李斯说：“夫高，以忠得进，以信守位，朕实贤之。”事后，胡亥还把李斯揭发赵高的奏章，密告赵高，叫他小心。
赵高便趁机再进谗言道：“丞相父子谋叛已明，所担心就是我一个人。我如果死了，他便会像田常（即田成子，曾杀齐简公，拥立齐平公，自任相国）一样杀死陛下夺取皇位的。”
胡亥便下诏把李斯抓起来，并交给赵高审理，于是赵高便把李斯的家眷族人统统下狱治罪。赵高为了逼迫李斯供认“叛乱”、“谋反”之罪，除酷刑拷打外，还指派亲信轮番审理，诱使李斯招供。可怜李斯聪明一世，却因私心太重而死在赵高的手下。
赵高害死李斯之后，朝廷再也无人可以和他抗衡了。于是他便顺理成章地当上了丞相，把内宫和朝政的大权统统揽在自己的手上，完全成了胡亥的太上皇。