南北战争后，美国的经济实力日益强大，这个后起的帝国迫切需要新的土地和新的市场，它第一眼瞄准的就是西班牙的殖民地。此时的西班牙已是日薄西山，昔日的庞大帝国只剩下古巴、波多黎各和亚洲的菲律宾群岛。菲律宾和古巴先后爆发了反对西班牙殖民统治的武装起义，西班牙军队对古巴起义者进行了残酷镇压。1898年1月，美军战列舰“缅因”号驶进古巴首都哈瓦那港，名义就是保护美国侨民的安全。
“缅因”号在哈瓦那港平安无事地呆了20多天，突然在1月15日晚上7时左右发生爆炸，只见夜空中火光冲天而起，浓烟滚滚，这艘装备有24门大炮的军舰被烧坏，260名美军官兵当即被炸死，100多人受伤。
“缅因”号爆炸后，美国报纸很快就登出消息，说“缅因”号是被西班牙人用水雷炸沉的，于是，“记住‘缅因’号，报仇”“与西班牙人决战”的字句，在美国报纸和新闻舆论中频繁出现，美国人的反西情绪很快达到高潮，几十名国会议员要求总统麦金莱立即对西班牙宣战。西班牙政府马上发表声明，宣称本国政府与“缅因”号爆炸毫无关系。
为了查清“缅因”号的爆炸原因，美西两国决定成立调查团。但是美方不让西班牙调查人员登上“缅因”号。
接着，美国海军调查委员会单方面宣布，“缅因”号是因为触发水雷而爆炸的，并派船将炸得面目全非的“缅因”号从哈瓦那港拖走，沉到大西洋海底。
“缅因”号爆炸后，美国人蛮横地要求西班牙必须从古巴撤离，遭到了西班牙政府的拒绝。4月25日，美国正式向西班牙宣战。
“缅因”号爆炸的地点在墨西哥湾，而美军首先攻击的地点却是太平洋上的菲律宾。美国向西班牙宣战前，美国海军太平洋分舰队司令乔治·杜威上将就接到了美国政府的密令，一旦战争打响，立即对驻守在马尼拉湾的西班牙舰队进行突然袭击。1898年5月1日清晨，杜威上将率领的6艘巡洋舰在旗舰“奥林匹亚”号的指挥下，神不知鬼不觉地潜入马尼拉湾。第二天天一放亮，西班牙人还在睡梦之中，杜威上将已经下达了袭击的命令：“开炮！”顿时，平静的港湾里炮声大作，火光冲天。
驻菲律宾的西班牙舰队司令被炮声惊醒了，急忙下令还击。起初，他依仗着舰船数量多于对方，以为一通炮击就能把美国人打回老家去。可是交战不久，他就发现事情不像他想象的那么简单。西班牙军舰都是年代久远的老舰，装备陈旧，打起仗来不是船舱漏水，就是锅炉熄火，所有的炮一齐还击，只能发射1000多磅炮弹。而有备而来的美军战舰全是以蒸汽作动力，速度快，火力猛，所有的炮一起开火，很快就将3000多磅炮弹砸向敌舰。在美国海军占优势的炮火攻击下，西班牙驻菲律宾海军很快就败下阵来，被击中的西班牙舰船上烈火熊熊，变成了人间地狱，西班牙士兵只得跳海逃命。还没到中午，美国海军就大获全胜。
杜威消灭了西班牙舰队后，因为没有陆军，便从海上封锁了马尼拉湾，等待国内陆军的到来。7月底，美国远征军第八军1.5万人赶到马尼拉，西班牙人稍做抵抗便缴械投降，美军又以武力逼迫包围马尼拉的菲律宾起义军撤到郊区，独占了马尼拉，从而结束了西班牙对菲律宾的殖民统治。美军在菲律宾的战事进行得很顺利，而在主战场古巴却大费周折。西班牙舰队驻在古巴岛东南部的圣地亚哥，那里地势险要，要塞上炮台林立，海湾外水雷密布。美国舰队不敢贸然发起进攻，只得从外边把港口围住。就这样围了一个多月后，一天夜里，一艘担任巡逻任务的美军战列舰好奇地驶进圣地亚哥港，想看看西班牙人在干什么，结果意外地发现，西班牙舰队正在升火准备突围。负责指挥封锁圣地亚哥港的美军桑普森少将接到报告后当机立断，把5艘战列舰组成一个编队，时刻准备追击逃逸的西班牙舰队。6月22日，美军第五军的17000名士兵在海军炮火的支持下，在圣地亚哥东面登陆，切断了西班牙人的后路。
7月3日，进退两难的西班牙舰队只得铤而走险，向港外突围。西班牙人的战舰刚刚驶离圣地亚哥港，就遭到了美国舰队的迎头痛击，西班牙舰队被迫退回港中。这时，美国陆军已经攻到港外，他们架起野战炮轰击龟缩在港中的西班牙战舰。只花了4个小时的时间，西班牙舰队就全军覆灭。
7月16日，被美军和古巴人民武装包围的西班牙军队宣布投降。美军故伎重演，又一次用武力阻止古巴独立武装队伍进入圣地亚哥城，由美军单独接受西班牙军队的缴械投降。至此，西班牙人无力再战，美西战争宣告结束。
1898年12月18日，美西两国在巴黎签订和约，西班牙被迫放弃古巴、波多黎各、关岛和西印度群岛，菲律宾群岛也交给了美国，美国人则支付2000万美元“补偿”给西班牙。
美西战争是人类历史上第一次帝国主义国家之间的战争，其结果是美国将加勒比海变成了自己控制的内海，开始逐步施行它称霸世界的战略意图。