元狩二年（公元前121年），为打通河西走廊的通道，打击匈奴右贤王，以切断匈奴右臂，汉武帝发动了第二次具有重大意义的大规模出击匈奴的战役。这次战役是由霍去病指挥的。这年五月，汉武帝任命霍去病为骠骑将军，率领一万多骑兵从陇西出发远征匈奴。过焉支山（今甘肃永昌县西、山丹县东南），沿祁连山峡谷西进，深入匈奴休屠王领地一千多里，转战六日，在娄兰山下与匈奴展开决战，汉军大获全胜，杀死敌人一千多，并缴获休屠王祭天的金人，给了匈奴沉重的打击。汉武帝很高兴，为纪念这次胜利，把休屠王祭天的金人当作大神供列在甘泉宫。夏天，匈奴出兵侵犯汉代郡、雁门一带。这次，汉武帝采取了两翼作战的方针，命博望侯张骞率军万骑、李广率军四千骑从右北平（今辽宁凌源）出发，分道迎击匈奴左贤王，开辟东线战场；霍去病和公孙敖各率万骑分别从陇西、北地出发，开辟西线战场。
李广率骑兵四千为先锋，开在大部队前方约几百里地，张骞率骑兵一万多人殿后。匈奴左贤王率骑兵四万，将李广率领的先头部队团团包围。李广的军士被围，都感到十分害怕，李广便命自己的儿子李敢独自率领几十名骑兵直入敌阵，从敌阵左右冲出后返回。回营后李敢当着全军的面向李广报告说：“匈奴兵很容易对付。”军士的情绪才安定下来。李广命部下的将士向着敌军排成圆形阵营。匈奴兵向汉军阵地发起猛烈进攻，箭如雨下，汉军士卒伤亡过半，箭也快用尽了。
李广便命令部下拉满弓弦，但不发射，他亲自用特大的黄色强弓射匈奴将领，李广一连射死匈奴将领好几人，敌人的攻势才渐缓下来。这时天色已晚，汉军将士全吓得面无人色，只有李广神情自若，加紧巡视阵地，调整部署，全军上下全都钦佩他的勇气。第二天，汉军再次奋力与匈奴兵激战，虽然伤亡大半，但消灭的敌人却超过己方的损失。这时，张骞的大军赶到，匈奴军才撤围而去。汉军疲惫，无力追击，于是撤兵而回。根据汉朝的法律，博望侯张骞由于行动迟缓，贻误战机，应处死，赎身后成为平民。李广功过相抵，没有封赏。骠骑将军霍去病深入匈奴二千多里，与公孙敖率领的部队失去了联系，未能会师。但霍去病率领部队跨越居延海，经过小月氏，到达祁连山，生擒单桓、酋涂二王，匈奴丞相都尉率部下二千五百人投降汉军，汉军斩杀匈奴三万零二百人，俘获小王七十多人。于是汉武帝增封霍去病食邑五千户，封其部下有功将领鹰击司马赵破奴为从骠侯，校尉高不识为宜冠侯，校尉仆多为辉渠侯。合骑侯公孙敖因为中途逗留，贻误军期，未能与霍去病会合，本应处斩，赎身后为平民。
当时汉军中资格老的将领们统帅的将士、马匹、兵器都没有霍去病军中的精良，而老将们经常因迟留落后而不能立功。因此，霍去病越来越受到宠信尊重，和大将军卫青差不多。
具有重大意义的祁连山之战，沉重地打击了匈奴的右部，匈奴内部也由此产生了矛盾。这年秋天匈奴伊稚斜单于因浑邪王居西部而屡次被霍去病军打败，损失了数万人和大批财物，于是怪罪于浑邪王和休屠王，准备将他们召到单于庭，杀掉他们。
浑邪王和休屠王感到害怕，打算投降汉朝。于是先派人在边境拦截经过当地的汉人，让他们向武帝报告。当时，大行李息正在黄河边筑城，见到浑邪王的使者后，便派传车急速去报告朝廷。汉武帝听到这一消息，怀疑他们是用诈降手段准备偷袭边塞，便命霍去病率兵前往迎接。休屠王因后悔向汉朝投降，浑邪王将他杀死，兼并其属下部众。霍去病渡过黄河之后，与浑邪王所带领的部队遥遥相望。浑邪王部下将领见到汉军后，很多人不愿投降，于是纷纷想逃走。霍去病便纵马驰入浑邪王大营，与他相见，将其部下企图逃跑的八千人全部杀死，又派浑邪王一人乘传车到汉武帝所居之处，同时命其部下全部渡过黄河。投降的共四万多人，号称十万。浑邪王到长安后，汉武帝赏赐他几十万两黄金；封浑邪王为漯阻侯，食邑一万户，其部下小王呼毒尼等四人全都被封为列侯。又加封霍去病食邑一千七百户。
浑邪王归降时，汉朝征调车辆二万乘前往迎接，但因朝廷没有钱，只得向民间赊购马匹。有的老百姓将马匹藏匿起来，结果马不够用。汉武帝非常生气，要杀长安县令，右内史汲黯说道：“长安令没有罪，只有将我杀了，老百姓才肯交出马匹。再说，浑邪王投降我朝，我朝只须从容地按着县的顺序传送，何至于使天下不安，使中原贫困，来奉承异族呢！”汉武帝默然，没有应答汲黯。及至浑邪王等来到长安，当地商人因与他们做买卖而犯死罪的达五百多人。汲黯请求汉武帝闲暇时在未央宫高门殿接见他。汲黯见了汉武帝后向他奏道：“匈奴攻击我沿边道路上的要塞，拒绝和亲，我朝兴兵征讨，死伤不可胜数，费用高达几百万。我原以为陛下得到匈奴人，一定会将他们全部作为奴婢，赏赐给那些牺牲在战场上的将士之家，所缴获的财物，也一并赏赐，用来酬谢天下人的痛苦，使百姓心满意足。如今纵然做不到，也不能因浑邪王率几万人前来归降，就用尽国库财富来赏赐他们，征调百姓服侍、奉养他们，好像供奉骄横的儿子一般。那些无知的百姓怎么知道在长安城中做买卖，竟会被官吏以犯有使财物非法流出边关的罪名抓起来治罪呢？陛下既不能用匈奴的财物答谢天下，又凭法令中一项不重要的条文杀死无知小民五百多人，这与为保护树叶而伤害树枝，无异。我觉得陛下这样做是不对豹。”汉武帝沉默不语，没有应许。后来说道：“我很久没听到汲黯的声音了，如今他又在这里胡言乱语了！”
不久，汉武帝将归降的浑邪王部属分别迁徙到沿边五郡的旧要塞之外，让他们全部住在黄河以南，保持他们原有的风俗习惯不变，设立了五个属国。从此，金城河西岸、傍南山直到盐泽一带，便没有匈奴人了，即使是匈奴探马也不多见。
休屠王太子日磾和他的母亲阏氏、弟弟伦都被罚为官府奴隶，派到属于少府管辖的黄门养马。这之后很久，一次汉武帝在游乐饮宴之时查看马匹，他的身边站满了后宫的美女，日磾等几十人牵马从殿下经过，没有人不偷偷窥视，而唯独日磾经过时不敢偷看。日磾身高八尺二寸，容貌十分庄严，所养的马匹又非常肥壮，汉武帝感到惊奇，召他上前询问，日殚便将自己的身世一一奏告。汉武帝听了之后对他另眼相看，当日匣让他洗澡、赐给衣帽，任命为马监，后又升为侍中、驸马都尉，一直作到光禄大夫。日磾受到皇帝宠爱，从来没有犯过过失，汉武帝对他十分信任，赏赐累计过黄金千斤，出门时让他陪乘，回宫后让他侍随在左右。很多皇亲国戚都私下抱怨说：“皇上不知从哪儿找来个胡儿，竟然当成宝贝。”汉武帝听到后，却愈加厚待日磾。因为休屠王曾制造金人用来祭祀天神，所以汉武帝赐日殚姓金。
浑邪王率领部众归附汉朝以后，河西就再也没有乱兵侵扰。金城河西并南山（祁连山）至盐泽（今罗布泊），匈奴人消失贻尽。武帝以其旧地设置武威（今甘肃民勤）、酒泉郡，元鼎六年（公元前111年）又分其地设置张掖、敦煌郡。从此以后，汉朝的防线大大向西推进，切断了匈奴与羌人的联系，打破了汉朝被匈奴、羌人包围的局面，打通了与西域联系的河西通道，切断了匈奴右臂，巩固了第一次战役的成果。汉朝的西部压力至此解除，特别是陇西、北地、上郡一带的百姓负担因此大大减轻。武帝决定：“减陇西、北地、上郡戍卒之半，以宽天下徭役。”河西一带，水草丰美，匈奴失掉河西，经济上造成了很大的损失，匈奴人唱道：“失我祁连山，使我六畜不蕃息；失我焉支山，使我嫁妇无颜色。”