1867年3月下旬，左宗棠督率所部从武汉口出发，正式踏上了远征陕甘的路途。
4月下旬，由孝感、云梦北上德安、随州。5月上旬，左宗棠部与东捻军交战于随州塔尔湾。5月中旬，左军行抵樊城，而东捻军已由枣阳北入河南。直到李鸿章的淮军和鲍超的霆军对东捻军形成包围之势时，左宗棠才最后决定率军向陕西进发。
这时，左宗棠开始实施他的三路入陕计划：他自率主力7000人由樊城大路直进潼关，是为北路；帮办军务刘典率众5000人，由樊城过荆紫关、出陕西商州龙驹寨以抵达蓝田，是为中路；提督高连升率众4000余众，从樊城溯汉水而西，出陕西洵阳蜀河口，是为南路。
但是，三路入陕计划执行得并不顺利。北路和中路于6月中旬从樊城出发，刘典的中路军于7月中旬顺利到达蓝田。而左宗棠自己的北路军却在7月中旬通过函谷关时，突然遭到山洪冲淹，炮车、辎重漂失过半。到了潼关后，兵士又感染时疫，病死者数以千计，只得暂驻潼关休整。
然而，西捻军的行动与左宗棠的估计是完全相反的。
1867年7月，左宗棠到潼关后就酝酿了一个“兜剿”西捻军的战役计划。
“兜剿”一定，左宗棠便马上调兵遣将。他先与山西按察使陈湜商讨了封锁北自山西归绥、南至潼关、东至黄河垣曲段的防务办法。陈湜受领任务而去。接着，他命令早已在这一带与捻军作战的清军刘松山、郭宝昌二部，从富平移师蒲城，以防堵捻军东渡洛水、黄河。又命所部杨贵华扼守华州，刘端冕和刘典驻守临潼，高连升屯驻咸阳，刘效忠则驻守泾水西岸。从左宗棠的这个兵力部署上看，他是把重点放在了“扼渭水杜其偷渡”上。
他的设防重点在黄、洛东线和渭水南线。泾水西线和北山北线显然是其防务的薄弱环节。他认为北山以北多是山地，又荒无粮草，按常理，捻军骑兵是不会北进的。泾水以西虽是捻军的可能去处，但泾河水涨，难以西渡。只有向东、或者向南再折向东，才是捻军的突击重点。
这个计划，曾使西捻军于8月1日在蒲城东北受到刘松山、郭宝昌、黄鼎三路的夹击，后又于8月20日在渭南受到刘松山等军的追剿，被迫西走临潼，由泾阳渡泾河。
西捻军正好利用了左宗棠兵力部署中的这个薄弱环节，于8月26日轻易地从泾阳渡过泾水、西进咸阳、兴平，然后再北上乾州、醴泉。后又回走，于9月3日由临泾一带渡泾而东。9月8日，左宗棠要主客各军在泾水西岸驭齐，向三原、富平分三路横排并进。可是，因阻水半月，致延误师期，终未实现在渭河两岸围困西捻军，防其“急图回窜河南”的目的。
9月24日，西捻军由三原、富平南走高陵、临渣、渭南各县北岸。
10月8日，左宗棠渡渭水亲赴泾西，召集刘典、刘松山、郭宝昌、高连升、黄鼎等高级将领商讨进兵办法。会议决定以黄鼎部蜀军十四营防守泾水西岸，以刘效忠扼耀州山口，防捻军北上。刘典、高连升两军出高陵，陈松山、郭宝昌二军出富平，为进攻主力。左宗棠决计缩小包围圈，准备就地了之。
但是，他的这个计划仍存在着很大的漏洞，主要是北山一线的防守兵力过于单薄。西捻军西走富平，于10月24日由蒲城东南一带过白水，突破左宗棠的包围圈进入北山，进驻洛川至嘟州一带。
11月上旬，西捻军一部北过鄙州（今富县），东折宜川；另一部西趋，联合陇东回民军猛攻同官、耀州。左宗棠的围歼计划再次败，只得重新部署攻防。他以高连升、刘典、黄鼎三军分驻醴泉、乾州、耀州、同官、三水，专防西线。命刘松山、郭宝昌、刘厚基三军16000余人深入陕北，追击捻军。
新的作战命令虽然已经下达，但左宗棠自己心里明白，对捻军作战已经不可能再在短期内取得大的战果了。因为他的军队都以步兵为主，即使日夜兼程，也难以追上捻军，更何况沿途还要遭到回军的不时阻击。
11月中旬，刘松山、郭宝昌二军行抵洛川，而捻军已经占领延川，北攻清涧、绥德了。左宗棠掩饰不住内心中对捻军运动战无可奈何的苦恼，写信给陈湜说：“弟昼夜筹调军食，胡子头发都白了，可是于大局无能为力，愁恨何方！”
左宗棠入关以来，正如他在给友人信中所说，步步皆落“贼”后，四处应接不暇。12月3日，他向清廷诉苦说：“以现在局势言之，捻自南而北，千有余里；回自西而东，亦千有余里。而主客各军之数仅止于此，合计不敌山东诸军三分之一。而陕西剿捻，兼以剿回，又须兼顾甘肃之饷，剿甘肃之贼。”外加追击北上捻军时，为大雨积潦所阻碍，以致入关以来，先为时疫所苦，后又局势艰危，州县城池接连沦陷，故主动奏请清廷：“将臣交部严加议处，以示惩警。”
谁知，西捻军又出左宗棠所料，既不西走，也未北上。12月上旬，西捻军首领张宗禹在陕北绥德接到东捻军首领赖文光的求援信，为了实践当初所立的“誓同生死，万苦不辞”的诺言，决定立刻离开陕北，去援救自己的战友。于是，他们从绥德南下，经瓦窑堡、延长，于12月17日由宜川县东踏冰渡黄河入山西，破吉州，经平阳，走泽潞，到怀庆、卫辉、彰德，然后北上定州。此举让清廷大震。
当左宗棠得知这个消息时，真是又急又气。自从他领兵作战以来，还从未有过这么不顺手的时候。劳师糜饷，还放跑了“瓮中之鳖”。向来十分自负的左宗棠，竟然在这个时候第一次想到了自杀。清廷的谕令里，对西捻军的去向极为忧虑，乘机抽了左宗棠一鞭子，在一通严厉申斥之屈，要他将西捻军“就地歼除，不可以驱贼出境即为了事。倘任贼东渡，阑入晋疆，唯左宗棠是问”。左宗棠赶紧把陕西军务委托给刘典、高连升办理，自己统兵5000人，于1868年1月12日从临潼启程，往山西追剿西捻军。
西捻军既以进攻京畿为目标，便无意在山西久留。它先用声东击西的办法将左宗棠的追击部队甩得远远的，然后快速翻越中条山，进至河南济源，再经修武、临漳渡过漳河，于1月底抵达直隶南部磁州。左宗棠命刘松山、郭宝昌二军寻踪追击，但始终望尘莫及，待其赶到磁州，捻军早已渡过滹沱河，进至保定、满城一带。左宗棠自己的一军从潼关入山西，北上介休，经寿阳取道固关入直隶，于2月中旬才到达获鹿。中途还一度不知西捻军的去向，进退失据。
左宗棠马不停蹄、辛苦劳顿并不能引起皇太后和朝廷大臣们的体谅与同情，相反，成了责骂的对象，与时来运转、正春风得意的李鸿章形成了强烈的对照。
原来，李鸿章代替曾国藩督军以后，采取了诱东捻军于绝地的办法，然后再合军包围，同时兼用了离间之计，接连打了许多大胜仗，很快使东捻军元气大伤。同治六年八月十九日，东捻军在赖文光、任化邦的率领下，在海庙口以北十几里地方的海滩上，侥幸突破李鸿章的防线，经潍河、潍县、昌乐、企图再渡运河，进入豫、陕两省，与张宗禹的西路捻军会合。
但是，李鸿章坐镇运河边上的刘铭传大营，猛烈阻挡。加之河水猛涨，捻军大乱。李鸿章又派人打入捻军内部，联合捻军潘贵升，乘机杀了捻首任化邦，打死打伤捻军2万人。赖文光只好率残部后退，又到了山东海边。李鸿章乘胜追击，击毙首王范汝增，又杀死捻军2万余众。赖文光只剩下约6000兵力了。他率残部拼死抵抗，从潍县一带突围，准备南下江苏。但刚到六塘河，又被设防在这里的淮军拦截，终因人少力弱，全军覆灭。赖文光在六塘河被擒。
消息传到北京，朝野上下欢天喜地。曾国藩也跟着淮军沾光了。1000人马统统论功行赏。李鸿章一声令下，8万湘、淮军全部会合于济宁，共庆李鸿章剿灭了东路捻军。
同治六年（1867）岁末，李鸿章各路大军都回到济宁庆功度岁，日日狂欢。但是，12月27日，朝廷论功行赏的圣旨下来，却犹如一盆冷水，把湘、淮两军的欢庆气氛死下去不少。首先是直隶提督刘铭传，北上转战两年多了，立功也多，几乎送了性命，原以为这次可以捞个男爵，但朝廷却只赏了个正三品的三等轻车都尉世爵。其他将领都不过是个正四品的骑都尉或正五品的云骑尉。最吃亏的要数李鸿章的弟弟李昭庆了，因李鸿章命其去金陵城提饷，面见曾国藩。等他急匆匆赶回一线时，正好战斗刚刚打完，赖文光被活捉了。时运不济，李昭庆干了两年多，最终什么世爵也没有捞到。
由于清王朝的统治中心——北京告急，华北各省的军政大员极端恐慌，纷纷举兵“勤王”。清廷在对左宗棠切责一番之后，仍然要借重于他的才略，任命他继续指挥前线各军。
左宗棠建议把聚集于直隶的清军分为“近防之军”（一驻涿州，一驻固安，以拱卫北京）、“且防且剿之军”（分驻保定、河间、天津，一方面互相援应，另一方面做北京的屏障）和“进剿之军”（即跟踪追击之军）。清廷采纳了左宗棠的“献策”，命崇厚加强天津防务，以山东巡抚丁宝桢屯河间，左宗棠则至保定“督师”。
至此，集中在山东、直隶、河南的清军达10万人之众，却不能对付西捻军，张宗禹竟能率领健儿“奔突数千里，往来自如”。对此，清廷非常恼怒，于4月27日发出处罚李鸿章、李鹤年和左宗棠的上谕。5月1日，李和左两人受到警告：圣思不能长久地保护他们不受严惩。5月9日，清廷限期一个月要左宗棠、李鸿章把捻军“全数歼除”。
闰四月，限期已到，所谓“全数歼除”仍然是一句空话，清廷又下旨将左宗棠、李鸿章“交部严加议处”，并派满员都兴阿为钦差大臣，指挥豫军张曜、宋庆部和陈国瑞等军。各路清军之间派系倾轧，事权不一，大大地削弱了作战力量。左宗棠对这种情况甚为不满，他在写给杨昌濬的信中说：“捻事本可早平，而数百里之内，大臣三，总督一，巡抚三，侍郎二，将军一，如何统御？”
左宗棠的兵权被削，原来他统领的宋庆、张曜、程文炳等军交由李鸿章指挥，其手中兵力仅剩下从陕西出来的1.9万余人。这使他更加抬不起头，“唯有尽心干去，委曲求济”。
1868年2月22日（同治七年正月二十九日），左宗棠到了保定，指挥各军从东北、西北分三路向南进攻，但他对于同捻军作战，感到十分头痛。连日来，左宗棠不分昼夜地颠簸在马背上，风餐露宿，劳顿万状。战事棘手，朝廷申斥，舆论责难，同僚拆台，加上他内心的愧疚之情，几乎压得他喘不过气来。2月底，他上奏清廷，大诉其苦，说捻军骑马官军步行，捻军轻捷官军重赘，捻军快速官军迟钝。又说捻军擅长飙忽驰骋，盘旋回折，避实就虚，使官军尾追之战多，迎头之战少；盘旋之日多，相持之日少。所以他久久没有大的战果。
当时，虽然西捻军声势浩大，造成直接威胁京师的形势，但是究竟因为组织涣散，缺乏新式武器装备，又无明确的政略战略，强弩之末，终不免于最终失败。
倒不是李鸿章比左宗棠及诸将高明，抑是老天在保佑李鸿章，而是捻军内部的矛盾激化帮助了李鸿章。捻军内部在淮军大举包围过来后，不是在设法奋力反击，而是开始无休止的互相指责，甚至发生了内乱。张宗禹一气之下，把带头内乱的十几个将领全杀了。这一杀反而使捻军内部更乱，完全无法收拾了。
在清军几路追击之下，捻军被歼灭的、投降的、走散的越来越多。8月中旬，张宗禹带领残部由山东济阳向西，往临邑进发，官军从四面包围，张宗禹只率少数人突出重围，走到徒骇河边，下起大雨，河水猛涨，淮军刘铭传部将捻军驱赶到河边，张宗禹无路可退，“穿秫凫水，不知所终”。至此，西捻军起义完全失败了。
1868年8月27日，清廷正式宣告捻军大叛乱已被平息，谕令嘉奖所有的战斗指挥官、高级参赞以及每一个官员。
论功行赏各路清军统领皆有所得，左宗棠也被“晋太子太保衔。”他“以追剿无功”，请求“收回成命”，清政府未允。他在准备“自陈衰病乞罢，专办秦陇屯田之事”时，8月30日，清廷却发出诏谕，命他统带原部由山西渡河入陕，将郝延绥榆等处回民起义“节节扫荡”。左宗棠坐船到天津，9月25日，至北京“入觐”。