公元２２年春，刘备病危，急忙把诸葛亮召回，托付后事。他对诸葛亮说：“您的才能超过曹丕十倍，一定能安定天下，最后统一全国。假如我的儿子值得辅助就辅助他，如果他没有什么才能，您可以取而代之。”诸葛亮含着眼泪说：“请您放心，我一定竭尽全力辅助后主，忠贞不贰！”刘备又写下诏书告诫儿子刘禅说：“你和丞相一起治理国家，对待他要想对待父亲一样。”
刘备去世后，后主刘禅封诸葛亮为武乡侯，设立丞相府，处理国家军政事务。不久，又让他兼任益州牧，政事无论大小都由诸葛亮决定。当时，南部地区的一些州县发生叛乱，因为新遭国丧，所以诸葛亮不便派兵镇压。公元２２５年春，诸葛亮率大军前去征讨，到秋天就平定了南部的叛乱。于是整军练武，准备向中原进发。
公元２２７年，诸葛亮率领各路大军进驻汉中，临出发前，他给后主刘禅上奏章说：“我自从接受先帝遗命以来，日夜担忧，唯恐托付给我的事情我做不到，而损害先帝的知人之明，所以我不惧危难，于五月间统领大军渡过泸水，深入到荒凉的地方去作战。现在南方诸郡已经平定，兵力、武器已经准备充足，是到了奖励三军，北定中原的时候了。我愿竭尽自己微薄之力，铲除凶敌，复兴汉室，重新还都洛阳。这就是我报答先帝、效忠陛下所应尽的职责啊！”
此后，诸葛亮先后六次伐魏争夺中原，为蜀汉立下了极大的功劳。公元２４年八月，诸葛亮病重，死于军中，终年五十四岁。诸葛亮临终前嘱咐，把自己安葬在汉中定军山，依山造坟，坟墓只要能容纳下棺材就行了，入殓时穿平时的衣服，不需要其他殉葬品。
后主刘禅下诏策祭他说：“上天赐予您文武兼备的才能，英明而忠诚。您接受先帝托孤的遗命，教导我、帮助我理政，使将要灭绝的刘氏政权得以继续存在，已经衰微的皇室重新姓盛起来。您立下平定大乱的志愿，整顿军队，连年出征。您的英明威武使人们都感到惊讶，您的军威震慑八荒。您为季汉建立的特殊功勋，高出伊尹、周公在殷、周时代所建立的伟大功勋。怎能使人不悲伤呢？在功业将近完成的时候，您遭病亡故！我因为悲痛，肝和心就像破碎了一样。我们将推崇您的美德，评定您的功勋，按您生前的行迹加封谥号，使您的美德发扬光大，永载史册，永垂不朽！现在派使者持节左郎中将杜琼，赠给您丞相武乡侯的印绶，赐给您的谥号为忠武侯。如果您的灵魂有知的话，一定会以此感到光荣。呜呼哀哉！呜呼哀哉！
当初，诸葛亮向后主上奏章说：“我在成都的家中有桑树八百棵，薄田十五顷，子弟的衣食，略有宽裕，我在外任职，没有其他的花费，不索取什么东西，随身的衣服伙食全靠公家供给，自己也不另外经营什么事业，为家中积累财产。这样，我死的时候，一定不让家中有任何多余的财富，以负陛下的恩宠。”果然，到他死的时候，家中的情况和他所说的一模一样。
修身点拨
凡事业有成就的人，人格具有魅力之人，多为诚实守信的人，他们说话算数，办事可靠。诸葛亮以自己的才能和诚信赢得了刘备的信任，故刘备托孤于他。他又以自己的才能和诚信辅佐后主，“鞠躬尽瘁，死而后已”。
在中国古代历史上，大凡有所成就的人，都是讲求诚信的人，所以说诚信是一个人立身处世的根本。现代社会，这个道理同样适用，一个本领再高的人，如果不讲诚信，就不会得到别人的信任，当然也不会得到重用，那么他空有一身本领，恐怕也没有用武之地了。