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第17章 链霉素的发现

在前面我们曾提到过链霉素为抗结核病药物。它的发现经过了相当长的时间。

链霉素是在美籍犹太人瓦克斯曼领导下,通过多学科的协作发现的。瓦克斯曼在一所农学院从事土壤微生物学的研究,他在土壤中的放线菌(霉菌中的一属)的研究方面积累了丰富的经验,发表了许多有关放线菌的著作。

20世纪30年代初,医学家已经知道了一个事实,即结核杆菌在土壤中会很快遭到破坏。究竟是什么原因,医学家不清楚。如果能够知道原因,或许能够找到治疗结核病的方法。当时医生对于结核病只能采用静养的方法。于是美国防痨协会,在1932年委托瓦克斯曼这位土壤微生物学家,研究一下结核菌在土壤中为什么会很快遭到破坏这个问题。他经过研究认为,结核菌在土壤中很快消失,可能是受到其他微生物拮抗作用的影响。他创造了“抗生素”这个词。抗生素的意思是指一种微生物产生一种能拮抗其他种微生物的物质。他对这个问题并没有深究,就用“抗生素”这种解释,把结核菌在土壤中消失的原因给搪塞过去了。他一头扎入到他感兴趣的土壤中放线菌的研究之中。两三年后他似乎感觉到,不该把那个拮抗问题扔掉不管,便又开始研究拮抗现象。他在一篇综述中写到:“1937年,我着手系统地研究放线菌产生抗生素的能力。其诱发因素是,关于放线菌大量地存在和广泛地分布的知识(这些知识是近30年来积累起来的),以及关于这些微生物具有明显的拮抗其他微生物的活性的认识。”这实际上是瓦克斯曼从基础研究向医学研究(应用研究)的转变。他把当时社会上对抗结核药的急迫需求,与结核菌在土壤中容易被破坏的事实结合起来,以结核杆菌作为主要对象,寻找那种能破坏结核杆菌的抗生素。

1940年,瓦克斯曼的研究组分离出第一种抗生素,定名为“放线菌素”,因为是由一种放线菌产生的,就把这种放线菌叫抗生素放线菌。放线菌素对很多种G+细菌有很强的抑制作用,但对结核菌却没有抑制作用,而且对实验动物的毒性也很大,根本没有希望应用于临床,于是他们决定扩大研究范围。1942年,他们分离到一种链丝菌,它产生的抗生素既能抑制革兰氏阳性、阴性细菌,也能抑制霉菌,而且对实验动物的毒性也不大,它对结核杆菌也有抑制作用,还能耐热,耐酶的分解作用;但可惜的是在临床试验中,发现它的积蓄毒性太大(积蓄的意思是药物在体内逐渐残留下来,不能完全排泄出去)。通过这些研究,他们进一步完善了研究方法。他们发现放线菌在液体培养基中更易产生抗生素,活性物质的分离方法中以活性炭吸附然后用酸洗脱较好,用革兰氏阴性菌(包括结核杆菌)测定抗生素抗菌性能的方法也得到了完善。这就为他们进一步地研究发现新抗生素打下了基础。瓦克斯曼经过考虑,想到既然链丝菌能够产生抗结核菌的抗生素,就决定缩小寻找范围,专门从土壤中寻找新的链丝菌。土壤是霉菌的宝库,当时他们已经从土壤中研究了不下1万种霉菌。1943年9月,他发现了一种叫灰色链丝菌的霉菌,它产生的抗生素具有抗结核菌的作用,对其他G-菌也有作用,但对G+菌的作用很弱。经过初步动物实验,他们发现,灰色链丝菌在很低的剂量时就有抑制豚鼠体内结核菌的作用。这使他们非常欣喜。细致的动物实验和探究化学结构的工作不是他们所能做的,于是他们求助于其他的研究组。1944年7月,瓦克斯曼宣布他们发现了新的抗生素,把它定名为链霉素。

动物实验表明,用豚鼠感染人型结核菌作为试验对象,每只豚鼠每日的链霉素用量在1367~6000μg之间,除一只豚鼠在脾脏发现结核以外,其余全部治愈,而且毒性很低。于是进入临床试验,他们选择了两名非常严重的结核性脑膜炎和粟粒性结核病人做试验。按照通常的治疗方法,这两名病人是必死无疑的,但在应用链霉素治疗后取得了惊人的结果,疗效十分显著。优良的治疗效果引起了美国当局的注意,美国科学发展和研究局,组织力量大量生产链霉素并广泛进行临床试验,证明链霉素对各种结核病均有明显的疗效。到1946年,他们取得了1000例的临床试用结果,建议的最低疗程为3~6个月,每日剂量为1.5~3.0g。

化学方面的研究也揭示出链霉素的结构和性质。链霉素的分子是由三个环状结构部分组成的,一个部分叫链霉胍,一个部分叫链霉糖,另一个部分叫N-甲基葡萄糖胺。链霉糖与N-甲基葡萄糖胺组成的这个部分叫链霉双糖胺。对这种结构的化合物给一个总的名称,叫氨基糖苷类。在链霉素被发现以后,又有一些氨基糖苷类抗生素,如卡那霉素、庆大霉素、新霉素等被发现。把它们算作一类,称为氨基糖苷类抗生素。近年来,这类抗生素中仍在不断增加新的成员。

链霉素分子里有三个部分是碱性的,即两个胍基(H2N-CNH-NH-)

和一个N-甲基氨基(CH3NH—),因此是碱性较强的化合物;它可以与酸形成盐,临床上用的是两分子链霉素与三分子硫酸形成的盐〔(C21H39N7O12)2·3H2SO4〕。

链霉素口服吸收的效果很差,只能注射给药,一般多用肌肉注射方法。链霉素对结核病有很好的疗效,但在广泛的应用中发现,不少病人出现了耳聋和肾脏的毒性,停药后耳的听力仍不能恢复,肾脏的毒性可以消失。研究结果表明,它对第八对脑神经有损害,这种神经是主管听力的。因此,使用链霉素的时间不能过长,需要在医生的监护下使用。氨基糖苷类抗生素对听力和肾脏都有程度不同的毒性,而且链霉素的毒性较强。同时人们又发现,结核杆菌对链霉素容易产生耐药性,因此常将链霉素与其他抗结核药联合使用,并在应用一段时间后再换用别的抗结核药物,以避免结核菌产生耐药性。由于链霉素的严重毒性,有些国家已不再用于治疗人的结核病,国内也采取了慎重的态度。