亚硝胺是一种常见的致癌因素,应该引起我们的注意,但并不是一吃了亚硝胺,或含有较大量的仲胺、硝酸盐、亚硝酸盐的食物就一定会得癌症。癌症的发生与亚硝胺的量有关,微量的亚硝胺可被体内所代谢,而且亚硝胺的结构与致癌作用也有关系。酱菜、腌菜、熏肉、香肠是多少年来我国人民喜爱的食品,但我国的癌症发生率并不比其他国家高。亚硝胺与致癌的真正联系,我们还不十分清楚,还需要深入研究。我们知道了亚硝胺是一种致癌因素,就要对它提高警惕,改变不良的饮食习惯和注意食品卫生是重要的预防措施。现在已经发现维生素C可对抗亚硝胺的致癌作用,食用富含维生素C的食物是非常有利的。
3.其他化学物质。
人们逐渐发现一些化学物质具有致癌的作用,例如染料工人易患膀胱癌。经过深入调查研究终于发现,β-萘胺是一种致癌的物质,而β-萘胺是制作苯胺类染料的一种原料。β-萘胺在体内的代谢产物具有致癌作用,这种代谢物从尿中排泄,因此容易引起膀胱癌。
一种称为奶油黄的染料常用做食品的着色剂,也是致癌物质。由于它的脂溶性较大,不易排泄,故在体内积蓄,造成致癌的危险。现在的食品法规定,食品添加剂、着色剂必须控制在国家允许的标准以下。很多食品注明使用的是天然色素,就是避免引入致癌物质。
粮食霉变有可能产生黄曲霉毒素,该毒素主要是由黄曲霉菌产生的,其他一些霉菌也可产生黄曲霉毒素。黄曲霉毒素具有强烈的致肝癌作用。已经分离出的黄曲霉毒素主要是两种,一种在紫外光下发出蓝色荧光,叫黄曲霉毒素B,一种在紫外光下发出绿色荧光,叫黄曲霉毒素G。它们的化学结构略有不同,在B和G中又因结构的差异分为B1、B2和G1、G2。致癌作用最强的是B1,它也是在体内经P-450氧化酶氧化为环氧化物以后与DNA作用而引起突变的。
为了避免病人误食具有致癌作用的药物,我国及其他国家规定,在新的化学药品申请做临床试验之前必须要做致癌试验,没有致癌作用的才能允许在临床上试验。现有的药物,若发现有致癌作用也要停止使用。这是一项保障人民用药安全的非常重要的措施。抗癌药物大多具有致癌作用(因用量不同而不同),故免做致癌试验。
4.放射线。
放射性物质产生的射线对DNA造成损伤而导致癌症是20世纪中期才发现的。但放射性物质引起癌症的事件却早有发生。例如在16世纪,有人注意到在德国和捷克交界处的一座矿山的工人,很多因咯血而死亡,后来查明他们是死于肺癌。该地区的肺癌发病率比英国要高10倍。在测定放射性同位素的技术被发现以后,人们测定了该矿区的放射性同位素含量,发现矿下含大量的放射性氡,浓度达3×10-9居里。工人们由于长期接触放射线而大多得了肺癌。19世纪初,涂夜光表涂料的女工得骨肉瘤的很多,而她们经常用舌尖舔用来涂放射性物质的笔尖。医用X光机发明后,由于对放射线的危害还不了解,医生使用X光机没有防护措施,结果这些医生的皮肤癌发病率很高。现在放射科的医生都围上铅围裙,就是为了防止X射线的危害。
第二次世界大战末期,美国在日本的广岛和长崎投下了两颗原子弹,死伤数十万人。对幸存者的20年追踪调查,发现他们的肿瘤发病率明显增多。例如,广岛在1971年有76名幸存者死亡,其中死于癌症的为49人,占死亡人数的65%。离原子弹爆炸中心0~1km范围内,居民得白血病的发病率比普通人群高65倍。放射线是引起白血病的一种重要因素。
5.病毒。
病毒可能是引起癌症的一个重要原因,有许多实验说明了这种可能性。1911年,美国科学家劳斯(Rous)把小鸡肉瘤的无细胞滤液(即将研碎的肉瘤匀浆用很细密的滤膜过滤后,除去一切细胞的滤液)注射给健康的小鸡,结果这只小鸡也得了肉瘤。当时他只是提出有一种致癌的因子存在于肿瘤中。50多年以后,证实这种因子其实是一种病毒,称为劳斯病毒,它可以引起许多种动物的肿瘤。现在已知有100多种病毒可以引起动物的多种癌症。
病毒是比细菌要小得多的生物,用一般显微镜是看不到的,需要用电子显微镜才能看到,它可以通过滤膜进入到滤液中。病毒并不是一个细胞,它是只含有DNA或RNA和一些酶,外面包裹着蛋白质(膜)的微生物。实际上病毒只是一种遗传信息袋。病毒可分为两大类,即DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒只含有DNA,RNA病毒只含有RNA,DNA和RNA均为它们的遗传物质。病毒本身不能繁殖,但当它侵入其他生物体后,可以指导宿主细胞为它繁殖,是一种又懒又可恶的微生物。
有趣的是,使动物产生癌变的病毒几乎都是RNA病毒。依据已知的遗传法则是RNA转录DNA的密码,然后指导蛋白质的合成。RNA如何能够进行复制且是怎样影响DNA的呢?这个问题很长一段时间无法解释。到1946年,坦明(Ho ward Temin)提出一个大胆的设想,就是RNA病毒可以用它的RNA作为模板产生DNA。这个设想与遗传法则相违背,起初不为生物学界所接受。经过6年的艰苦工作,他终于找到了用RNA做模板来产生DNA的酶,这就是逆转录酶。RNA病毒可以通过逆转录酶使细胞的遗传性发生改变,产生癌瘤。后来,其他人在别的RNA病毒中均分离到逆转录酶,进一步证实了他的设想。为此他获得了诺贝尔医学生物学奖。
病毒可以引起动物的癌症已为实验所证实,但病毒能否引起人的癌症尚需要做更多的工作。尽管在有些癌症病人的体内可以找到病毒,但不能说这些病毒就是引起癌症的病因。例如乙型肝炎病毒与肝癌的发病率有很明显的关系,但还不能证明肝癌是乙型肝炎病毒引起的,它可能是后来感染的。不可能采用将从癌症病人体内分离到的病毒注射给健康人的方法,看能否引起癌症。注射给动物后,即使能引起癌症也不能肯定在人体内就能引起癌症,生物的种属差异有时是很大的。此外,病毒应该是可以传染给别人的,目前也还没有得到癌症病人能传染给家人的有意义的证明。因此,病毒是引发癌症的一个病因的结论,迄今还不能像上面所说的那些物理因素、化学因素那样肯定,只能说是一种可能的因素。
二、抗癌药物
自从发现癌症以来,我国和各国的医生就一直在寻找治疗癌症的有效药物。我国医学对癌症的病因认识有不同的论点。例如,有气滞血瘀论、痰结湿气论、邪毒郁热论、脏腑失调论等。根据不同的论点,对癌症的治疗方法也是多方面的,如清热解毒法、消痰散结法、利湿逐水法、活血化瘀法、扶正培本法等,所用的中药种类很多。我国科学家近年来对中药进行了广泛深入的研究,从中得到一些有效的化合物。
化学合成抗癌药国外虽然起步很早,但真正发现有一些成效的药物还是在20世纪40年代以后。
1865年,有人报道了一例用弗勒(Fowler)溶液(主要含亚砷酸钾)使一位年轻妇女的急性白血病得到缓解的病例。这位年轻妇女的肝脏和脾脏均增大,血液中有大量的白血球,情况极为危险。医生使用弗勒溶液(当时是作为一种补剂)希望能改善病人的健康状况。在我国很早就有记载,用微量砒霜(三氧化二砷)作为一种补养剂。砒霜是一种毒药,大量服用可以致死。这位妇女在服用了弗勒溶液后,病情大为好转,不过出院后五个月还是死了。这个报告启发人们用化学药品治疗癌症是有希望的。到20世纪40年代发现现代抗癌药以前,人们一直用弗勒溶液治疗白血病。
(一)芥子气导致生物烷化剂的发现
用于癌症治疗的生物烷化剂的发现,与芥子气有着渊源的关系。那么什么叫生物烷化剂?我们现在先不加解释,读者看完后面的内容自然就会明了。
芥子气又称硫芥,它能使皮肤、眼睛、呼吸道粘膜发泡、坏死,是一种糜烂性毒气。1917年德国人把它装在炮弹内,于同年7月12日晚用这种炮弹向英军阵地轰击,曾造成14000多人的伤亡。被芥子气毒死的尸体上,可看到皮肤、眼球、呼吸道的糜烂坏死。尸体解剖后,还看到造血系统的破坏、淋巴组织溶解和胃肠溃疡。因为芥子气对造血和淋巴组织的破坏性严重,有人就想用它来治疗造血系统和淋巴系统的肿瘤。1931年,有人进行了动物肿瘤的试验,结果因毒性太大,试验失败了。1935年,有位化学家合成了芥子气的类似物,他用NH取代硫原子,因此就称它为氮芥。氮芥的作用和芥子气一样,只是毒性稍小一些。
第二次世界大战爆发后,为了预防化学武器,起先是英国,继而是美国先后开展了对氮芥的研究。1942年初,耶鲁大学的古德曼(Louis Goodman)和吉尔曼(Alfred Gilman)与美国科学研究和发展署签订了一项合同,研究氮芥作为化学毒剂的药理作用。他们很快就发现氮芥与芥子气一样可使皮肤起泡糜烂,他们还发现氮芥对那些新陈代谢很快的细胞,如骨髓造血细胞和淋巴细胞损害最重。考虑到氮芥的这种特性,他们就试验氮芥对小鼠移植性淋巴瘤的作用。给小鼠注射两次氮芥后,发现小鼠的淋巴瘤神奇般地缩小了,以后肿块就消失了。可是一个月后瘤块又出现了,第二次用氮芥的效果就不如第一次。这只小鼠在第84天还是死于淋巴瘤。如果不用氮芥,这只小鼠在三周内就会死亡。氮芥使小鼠的生命延长了两个多月,是从未见过的好结果。这个结果鼓舞他们进行临床试验。第一位病人是颌部淋巴瘤,已对放射治疗产生了耐受性(即放射治疗不再起作用了),呼吸和咀嚼均已困难,濒临死亡。于是用氮芥(在战争年代为了保密,称为化合物X)进行治疗,他们根据给小鼠用的剂量精确计算了给病人的剂量,后来发现这个剂量是大了一些,造成了病人的骨髓损害。尽管剂量大了些,病人还是经受了10天的注射。由于骨髓细胞受到损害,则不能再继续注射。奇迹再一次出现:注射两天后瘤块开始缩小,第四天病人就可咀嚼和吞咽,两周后瘤块不见了,效果是空前的。几周后骨髓细胞开始再生,但癌瘤也死灰复燃。第二次治疗虽然仍旧有效但效果不如第一次,第三次治疗成效不大,病人终于死亡,可是病人的生命得到了延长,这已是了不起的结果。
芥子气(硫芥)氮芥
此后,芝加哥大学医学院开始了较大规模的临床试验。他们选了59例患有不同血液病的病人,试用一种称为HN2的氮芥(他们把古德曼等人所用的氮芥称为HN3)。他们的试验结果更为惊人,何杰金氏病患者(一种恶性淋巴瘤)均得到明显的缓解,而且其中包括一些已对X射线有耐受的病例,这又是一个空前的结果。
更大规模的临床试验表明HN2稍好于HN3,它们对何杰金氏病、淋巴瘤以及慢性白血病作用都较显著,但对急性白血病则效果很差,而对其他肿瘤病人则无效。由于战时的保密,使这些结果到1946年才得以公布。
烷化剂作用于鸟嘌呤(G)的N2
氮芥的治疗效果受着它对人体有毒害的障碍而不能充分发挥。氮芥对癌细胞有杀伤作用,但对正常细胞,尤其是生长迅速的细胞也同样有杀伤作用。也就是说氮芥是个“敌我不分”的东西,若是让氮芥把所有的癌细胞都杀死,那么病人也就被杀死了,所以总是到一定程度就不能再使用了。这样,癌细胞并没有全部杀死,病人的病情虽得到缓解,情况有明显好转,但当停药以后,癌细胞又会恢复生长。重新生长出的癌细胞对氮芥产生了耐药性,不再像以前那样敏感了。如何让氮芥能够分清“敌我”是医药学家所考虑的问题。
1.氮芥的作用机理。
要想让氮芥分清“敌我”首先要了解氮芥是如何起作用的,也就是它的作用机理。原来氮芥在体内可以形成乙撑亚胺离子,是一种很强的烷化剂。
它可以与生物体内有生物活性作用的大分子的亲核中心作用,使其烷基化,而DNA的碱基是最容易受影响的。氮芥若与单股链上的碱基烷基化,则会使之形成错误的碱基对或导致DNA链的断裂;若与双股链上的碱基烷基化,则双股链交联不能进行复制,也可使DNA链断裂。最易受烷基化的是鸟嘌呤,其N7为亲核中心。这就是为什么把氮芥类和类似作用机制的化合物称作生物烷化剂的原因。
HN2因为在氮芥的氮原子上有一个甲基,而CH3是推电子的基团,则使氮芥上的β-氯更易离去,更易于形成乙撑亚胺正离子,烷化能力更强。所以,它的抗癌作用优于HN3,但毒性也更大。
在HN2和HN3太强的烷化能力前,正常细胞的DNA和癌细胞DNA间的微弱差异显示不出来,都可以被烷基化。因此,有人设想降低烷化剂的烷化能力,也许可以使正常细胞DNA和癌细胞DNA的烷基化作用显出差别。降低氮芥烷化能力的一种办法就是降低氮原子上的电子密度,即降低其亲核性。
2.让氮芥“分清敌我”的努力。提高氮芥选择性作用的一种想法,是将氮芥的氮原子用过氧化氢氧化为氮的氧化物。氧化氮芥上的氮原子因为与氧形成配位键,氧原子的电负性又大于氮原子,所以氮原子上的电子密度应比氮芥中的氮原子电子密度低,预期的烷化能力应比氮芥弱。但实际上氧化氮芥会通过体内的自身还原反应,又重新变成氮芥,因此其抗癌作用和毒性与氮芥没有明显差别。
氧化氮芥
另一种设想是把氮芥带在芳香环上,这样可以使氮原子上的孤电子对与芳香环共轭,因而减低了氮原子上的电子密度。人们发现在合成的这类氮芥中,苯环上若带有吸电子的基团,可使氮芥的抑制作用减弱,有的甚至根本没有抑制癌细胞的作用。有人合成了一系列苯基烷酸类氮芥,发现苯丁酸氮芥的抗癌作用很强,一般的毒性和副作用较低。这种药对慢性淋巴性白血病效果最好,对淋巴肉瘤和何杰金氏病也有较好的疗效。这种药已应用于临床。
氮芥连接在芳香环上时,由于氮原子的电子密度降低(与苯环共轭的关系),则不能形成乙撑亚胺离子而是形成正碳离子,因而使烷基化能力减弱。