1959年6月，赫鲁晓夫领导集团背信弃义，撕毁两国政府签订的关于前苏联援助中国建设原子能工业的协定和合同，撤走专家，企图把我国原子能事业扼杀在摇篮里。党中央决定自力更生建设核工作。
为了集中力量，突破原子弹技术难关，一批优秀的科学家和工程师，从中国科学院和全国各有关部门，集中到了北京核武器研究所。
1961年3月的一天，回国不久的王淦昌，精神抖擞，健步登上二机部大楼，在二楼的部长办公室里，刘杰、钱三强正在等着他哩。刘杰部长向他转达了党中央的决定，要求他3天之内到核武器研究所报到。这个决定对王淦昌来说，就是要他从熟悉的、并且已经取得重要成果的基础研究工作，改做他不熟悉的应用性工作。他脑子里一下就联想到40年代初期，国际上有一批物理学家，突然“失踪”了，他没有多想，没有犹豫，随即愉快地表示：
“以身许国。”
汽车离开了二机部大楼。王淦昌陷入了沉思：“3天？”他想起了刚才刘杰同志向他转达的周总理的口信：这是政治任务。我们刚起步的国防尖端事业，需要尖端人才，需要第一流的科学家！我们的祖国，需要更加强大。
是啊，自己一生所追求的、并且为之奋斗了几十年的，不就是祖国的强盛吗？
他深深地感到，党和国家对自己是多么信任，寄托着多大的期望啊！第二天，他就到核武器研究所上班了。从此，他隐姓埋名，默默地为这神圣的事业奋斗了16年。
王淦昌负责物理实验方面的领导工作。开始，爆轰物理实验是在离北京不太远的长城脚下进行的。当时，核武器研究所没有试验场地，是借用解放军的靶场。王淦昌和郭永怀来到了靶场，走遍了靶场的每一个角落，和科技人员一起搅拌炸药，指导设计实验元件，指挥安装测试电缆、插雷管，直到最后参加实验。一阵阵“轰”、“轰”的爆破声，震撼着古老的长城，一年中，他们做了上千个实验元件的爆轰实验。到1962年底，基本上掌握了获得内爆的重要手段和实验技术。
1963年春天，王淦昌带头离开北京，离开自己的家和亲人，到西北核武器研制基地去工作。那时候，基地刚刚开始建设，各方面条件都很差，又是在海拔3200米的青海高原，高寒缺氧，气压低，水烧不开，馒头蒸不熟，年轻人走路快了都喘气。在这样困难的情况下，王淦昌仍坚持深入到车间、实验室和试验场地，去了解情况，指导工作，兴致勃勃地和同志们讨论问题，常常和大家一起工作到深夜。对每项技术，每个数据，每次实验的准备工作，他都一丝不苟，严格把关，保证了一次一次实验都获得成功。
就在这一年中，王淦昌到广州开会，见到了陈毅副总理。陈毅副总理作了一个握紧拳头，然后猛地展开的手势，问王淦昌：“你那个东西什么时候响？”王淦昌满有信心地答道：“再过一年。”陈毅副总理高兴地说：“好，有了这个，我这个外交部长腰杆就更硬了。”
1964年10月16日下午3时，茫茫戈壁滩上，升起了一个巨大的火球，接着是轰轰轰的爆炸声，原子弹爆炸了！在观察所里的人们叫着，跳着，抱着，互相祝贺，王淦昌流下了激动的热泪。
我国第一颗原子弹爆炸成功后，过了两年8个月，1967年6月17日，我国第一颗氢弹又爆炸成功了，使我国成为世界上从原子弹到氢弹发展最快的国家（前苏联用了4年，英国用了4年7个月，美国用了7年4个月，法国用了8年6个月）。这里面有王淦昌的心血，人们称他为核弹先驱。他说，这是成千上万科技人员、工人、干部共同努力的结果，我只是其中的一员。
1969年，王淦昌被任命为核武器研究院副院长。在这期间，他又成功地领导了我国前三次地下核试验。
对第一次地下核试验，上级明确要求，务必在国庆20周年前打响。并且要求保证成功，保证安全。当时，王淦昌已经年逾花甲，又是处在动乱时期，要担负这样重要的任务，要促生产，可真不容易啊！
他亲自深入车间，和工人同志们谈心，到职工宿舍，耐心地做思想工作，科技人员和工人师傅的实干精神，支持着王淦昌满怀信心地去完成试验任务。
王淦昌在严重缺氧的高原上，废寝忘食，夜以继日地工作，身体渐渐支持不住了。同志们要求他说：“王老，你歇歇，让我们去跑吧！”但是，有着高度责任感的王老，仍坚持要亲自到科研生产第一线去。他说：“任务那么紧，项目那么多，有一项赶不上进度，就会影响试验。”后来，因为缺氧气喘，实在跑不动了，就在办公室接上氧气袋，坚持工作。
由于时间紧，工程量大，地下坑道里的通风设施比较简陋，氡气浓度不断增长。王淦昌听到这个情况，很为在地下工作的科技人员的健康担心，立刻组织人员进一步监测，他分析原因，并且采取了一些措施。但是，仍有一些同志心里不安，几次找王淦昌反映。王淦昌面对现实，实事求是地向大家说明情况，并恳切地要求道：“希望大家发扬我院优良传统，加紧工作，缩短在洞内停留的时间。”最后，大家都提前完成了试验前的准备工作。而王淦昌一直坚持在洞内，和大家一起工作，直到最后才撤离现场。
王淦昌领导同志们按期完成了国家试验任务。但却因为他坚持科学态度，说了实话，被扣上“动摇军心”的帽子；又因为同志们提出“对在洞内工作的同志的保健应有所改善”的要求，王淦昌答应向党委建议解决，又被当成搞“活命哲学”，怕苦怕死的典型。一顶顶帽子扣到他头上，他却泰然自若，用沉默予以抵制。开完批判会，一回到住地，他又投入到了紧张的工作。
1975年进行第二次地下核试验前，同志们把准备工作做好了，满有把握地向王淦昌和其他领导作了汇报。王淦昌作为现场技术负责人，坚持要进洞作一次最后的现场检查。当时，洞内回填工作已经进行，要进去比较困难，许多地方只能爬着进去，而且里面的光线很暗，大家一再说，可以保证工作的质量。他想到周总理的指示：“严肃认真，周到细致稳妥可靠，万无一失。”
还是爬进洞内，一个部件一个部件地察看，仔细询问他不放心的问题，直到把每一个实验装置的结尾工作都看完了，才满意地说：“我现在可以放心了。”
永不知足的追求者
原子能研究所里静悄悄的，全所职工都在礼堂开会，王淦昌所长正在讲话。他，情绪微微有些激动。前不久，1979年12月1日，他被吸收加入了中国共产党，多年的夙愿终于实现了。他跟着共产党走过了30年的历程，他决心为共产主义事业奋斗终生。现在我们党领导全国人民开始了新的长征，作为一个光荣的中国共产党党员，在新的历史任务面前应该怎么办呢？他说：作为一个科学工作者，对实现“四化”更有直接的责任，我们必定要尽一切力量，争分夺秒地努力去完成各项任务。这就是一个新党员老科学家在新的形势面前作出的答复，也是对他所领导的全所同志发出的号召。
王淦昌看到实现“四化”，能源是重要的物质基础，而开发利用核能（核电站）是解决我国能源问题的重要途径之一。1978年，他和二机部的几位专家，利用国庆休假，给党中央领导同志写信，建议发展核电。邓小平同志很重视，派人找写信人座谈，听取意见。从此，他对核电就抓住不放了。率领考察团出去考察，利用出差开会的机会做报告、给有关杂志写文章，广泛地宣传核电。
1980年，中央书记处邀请中国科学院的专家开设“科学技术知识讲座”，为中央书记处和国务院领导同志讲课，其中第三讲的内容是安排能源问题。
王淦昌听说后，主动找科学院联系，提出应增加核能的内容。核工业部推荐王淦昌去讲。王淦昌认真准备，他收集了大量资料，反复修改讲稿，制作幻灯片，还进行了几次预讲。充分体现了他对发展我国核电事业的负责精神。
粉碎“四人帮”之后，王淦昌兼了10多个职务，经常出去开会，但是，他的主要阵地，还是在原子能研究所。他亲自抓一个研究组，后来发展成为一个研究室，进行惯性约束核聚变的研究。1982年，他把核工业部副部长的职务辞掉了，过了一段时间，他又把原子能研究所所长的职务辞掉了，把核物理学会理事长的职务也辞掉了。他说：“别人可以担任的工作，何必自己一直担任下去呢？但是有一项工作他是不会辞掉的，就是科研，就是惯性约束核聚变。有一次他看了前苏联物理学家巴甫洛夫的电影后，非常高兴地说：
“巴甫洛夫活了90多岁还能坚持搞科研，实在太好了，我还可以搞好多年科研呀！”
聚变反应也是一种重要的核反应。海水里含有大量的氘，氘、锂等都是能进行聚变反应的核燃料。受控聚变一旦实现，将是人类解决能源问题的根本途径。惯性约束是世界上公认很有希望的一种实现聚变的方法。早在1964年，他与前苏联巴索夫几乎是同时独立地提出了用激光打靶产生核聚变的设想，他向国务院写了一份建议书，很快上海光机所就开始从事强激光的研究。
后来，他又敏锐地注意到，强流加速器产生的高能带电粒子束引发核聚变，花钱比较少，适合中国国情，有巨大的潜力，他就和科研组的同志一起，设计、建造这种类型的加速器，开展粒子束惯性约束核聚变的工作。现在他又引导这个研究室把工作的重点转变到氟化氪激光聚变的研究上来，并且取得了很好的进展。王淦昌对科研上的成就就是这样永远不感到满足，对科学的探索不断地向新的高峰攀登。他说：“我们应该要求自己站在世界科学发展的前列，只有这样，才能带领青年人去发展我们的科学事业。”