葡萄牙国王裘安二世在位时，他对西班牙的哥伦布航海取得的成就十分羡慕，他盘算着派遣船队横渡大西洋压过西班牙。这时他收到一个书面报告，说葡萄牙船队可绕过非洲南岸，再沿东海岸航行几百千米，即可到达一个港口，那里有定期来往印度与阿拉伯之间的船只。裘安二世看完报告后立即决定建立前往印度的远洋船队，并在里斯本动工建造大船。可不久他就去世了，继位的是曼努尔一世。
曼努尔一世登基两个月，便向议会提出了打通印度航线的计划。在议会多数的支持下，他派遣经验丰富的达·伽马率队从底吉约河出航。
达·伽马大约于1450年生于葡萄牙南方海港希尼斯，青年时代在艾瓦拉学习过数学和航海技术，后又服务于舰队，擅长指挥。
这位年届40的指挥官，现在面临着各种考验：航海时间比以前长，必须忍耐和克服可能遇到的种种困难，对付伊斯兰世界的海上挑战，处理与陌生的东方世界国家的关系，为葡萄牙的商人和传教士开路。
1497年7月8日，达·伽马率领整齐的队伍从里斯本市内向码头走去，僧侣们手持点燃的蜡烛为他们祈祷。170名船员登上4艘船，伽马乘坐重200吨旗舰“圣卡布列尔号”，由伽马的弟弟保罗任船长的是同样大小的圣拉斐尔号。第三艘巴利欧号约100吨重，还有一艘是运粮船。
船队驶向离加纳利群岛相当远的南方，在佛得角群岛补充新鲜的食物和饮水之后，于8月3日继续向东南航行。他们走了一条弧形航线，先向西南，后转东南，以避免进入几内亚湾的无风带和遭遇险恶的海流。连续航行了96天，由于缺乏新鲜水果和蔬菜，大部分船员都得了坏血病。11月4日登上了一块陆地，他们将这里命名为圣赫勒拿湾，用星盘做了测定之后，弄清了这里在好望角北方190千米处。他们在此修理船只船具，采集食品、淡水、木材。
在此停留期间，葡萄牙人曾与当地土著发生了激烈冲突。开始是达·伽马为了了解当地情况，派人捉住了一名正在采蜜的黑人。达·伽马在船上送了他许多粮食和衣服，并护送他平安上岸。果不出达·伽马的预料，很快就吸引来了许多人。在开始的一两天内，双方关系还很好，后来有一名性格粗暴的船员惹恼了土著，发生了冲突，达·伽马脚上也受了轻伤。石头和掷枪不断投来，他只好命令船员急速启航。绕过好望角，来到了莫塞尔湾。他们在这里把粮食分装到各船上，把原来装粮的船毁掉，轻装前进。再绕过阿哥亚湾后，终于进入了印度洋。
他们首先停靠在克利马尼港，在此休息了整整一个月，使坏血病患者恢复了健康。接着沿海岸向东北航行到莫桑比克，这里是伊斯兰教徒的天下，港口停泊着许多阿拉伯商船，商品中有令人垂涎的金银、香料、宝石等等。当地人没有见过阿拉伯世界之外的船只，所以也把达·伽马的船队当做阿拉伯商船来欢迎。当达·伽马通过翻译向他们说明自己是基督教徒之后，当地官员马上改变了态度，船员上岸取水时也受到攻击。达·伽马下令用炮轰击岸边城堡，杀伤了许多当地居民，最后才取到了水。到蒙巴萨（肯尼亚境内）时，他们也受到了猛烈攻击。而东北方的马林狄，这里就是郑和船队曾到过的“麻林国”。它们与蒙巴萨一向处于对立状态，所以达·伽马船队到达此地时大受欢迎。当地国王穿着花缎长袍，热情地接待了达·伽马，并在王宫设宴款待，进行了9天的祭仪。达·伽马向国王请求派一名海上领航员帮助船队，国王欣然允诺，委派了精通航海技术的阿马得·佑恩·马吉特。他在船上亲自掌舵，只用23天时间就顺利地横渡了印度洋。
领航员在5月18日清晨告诉达·伽马：“印度就要到了！”果然，人们看到了远方的陆地。3天后，他们到达了印度西南海岸的中心港口———卡利库特（这就是郑和远航时到达的古里国）。一眼望去，马可·波罗笔下的富庶繁荣景象出现了。当居民们得知船队来自葡萄牙时，感到极其惊讶。他们问道：“你们为什么要远离故乡到这里来呢？”一句简单的、集中地表达了葡萄牙人80年来努力争取的目标，哥伦布答复是：“我们来找香料。”
阿拉伯商人长期垄断着东西方之间的贸易，印度商人如果得不到明显的好处，他们是不愿意让葡萄牙人占了便宜而得罪阿拉伯人的。而达·伽马船队能拿出来的无非是黄油、蜂蜜、红帽子、衬衫、铜铃和珊瑚做的念珠之类。拿这些东西与非洲未开化的土著交换还可以，在繁华的印度就显得太寒酸了。达·伽马只得谎称这些东西并不是葡萄牙国王准备的交易品，而只是他这个穷困的旅行者自己花钱买来的。
达·伽马在当地停留了3个月，5月28日会见了卡利库特国王。这一天，船上鸣炮，达·伽马乘上东方的轿子进入市区，先被安置在一座寺庙中。这里供着印度神及女神，墙上满是壁画。葡萄牙人误以为这里供奉的是圣母玛丽亚及诸圣者的雕像，还以为这里的宗教是属于原始基督教的一派。天黑时，达·伽马被引到王宫。
卡利库特国王懒洋洋地躺在绿天鹅绒卧椅上欢迎他。达·伽马看到国王嘴里嚼着槟榔，手持一个约4.5升的大金杯，旁边放着一个大型金盘，大得要用两只手才能围抱起来，盘中装满了香料。这一次见面唯一的成果是国王同意葡萄牙人在当地贩卖带来的货物。如上所述，没有上等的货物，就不可能有上等的生意。两个月过去了，货物还未脱手，条纹布堆放在货栈中，无人问津。他们只能用铜、水银和珊瑚等交换香料。
在酷热的夏天，一连几个月，达·伽马想方设法与卡利库特国王订立贸易协定，阿拉伯商人则从中作梗，说他们是海盗。性急的达·伽马不堪忍受，野蛮地抓了6名当地贵族做人质，以迫使国王改变态度。直到1498年8月29日船队即将回国之前，国王才请达·伽马交给曼努尔国王一封信，同意与葡萄牙人进行商品贸易，要求他们带着金银、珊瑚和红呢绒来换取肉桂、丁香、胡椒等。达·伽马终于完成了使命。
在归国途中，达·伽马一行经历了许多风险。风向不顺致使延长了航期，有30名船员死于坏血病。因缺少人手，不得不把船员集中在两条船上，毁掉了“圣拉斐尔”号。达·伽马于1499年9月初返回葡萄牙，全程共花26个月的时间。出发时是170人，归来时只剩下55人。失踪的100多人中有达·伽马的弟弟。
达·伽马后来又两次到达印度，并被任命为印度总督。达·伽马通航印度，促进了欧亚贸易的发展。在1869年苏伊士运河通航前，欧洲对印度洋沿岸各国和中国的贸易，主要通过这条航路。这条航路的通航也是葡萄牙和欧洲其他国家在亚洲从事殖民活动的开端。