初到洛阳时，董卓手下虽然也集结了一批心腹亲信，但是，要在庞大的中央官僚体系中纵横捭阖，单靠这些人是远远不够的。况且当时朝中许多有一定势力和影响的官僚，根本就不服董卓。对此，董卓在玩弄权术的过程中，暗中培养爪牙，广为收罗亲信，用拉拢、诱惑、排挤等手段打击和陷害一切于己不利的势力和集团。封侯后，董卓极力拉拢司徒黄琬、司空杨彪。三人在朝中拉帮结派，沆瀣一气，抬举和扶植已被贬斥的陈蕃、窦武等人。董卓不光全部恢复陈蕃等人以前的爵位，还擢升他们的子孙，以使他们世世代代为己所用。据史载，董卓利用手中特权，重新提升和任用大批党人，如吏部尚书周铋、侍中伍琼、尚书郑公业、长史何颥、司空伍处士等。不仅如此，只要是与以上人员有关的党锢之徒，董卓都把他们拔为列卿，一时之间，“幽滞之士，多所显拔”。当朝大文学家蔡邕也曾被董卓拉拢和征召。当初，议郎蔡邕因直言上书皇帝而被放逐朔方，后来遇赦返回乡里。当地官吏王智原来与蔡邕有私怨，便弹劾蔡邕有诽谤政府的言论，蔡邕又被迫离家逃命，浪迹江湖，历时12年。董卓对蔡邕的盛名和才气早有所闻，便特别征召他进京任官，蔡邕不想再涉及政治，婉言拒绝。董卓便威胁蔡邕：“如不听命，我将诛杀你们全族。”蔡邕恐惧，只好回到洛阳。董卓大喜，任命他为祭酒，十分敬重蔡邕，后来又不断升迁他的官职。史书载，蔡邕三天之内，历遍“三台”，官至宫廷随从官。
董卓除了在中央各部布置亲己势力外，还通过任命太守、刺史等手段安插地方爪牙。这样，董卓通过层层安置耳目，基本上已经控制了中央和地方的主要政治力量，只要是不满他的官员稍有动作，他便毫不留情地予以彻底铲除，杀鸡骇猴，威慑朝野。
董卓观察到手握实权的袁绍和曹操对己不利，必须尽早除掉。早在废立皇帝之前，董卓就想利用袁绍来支持他，可是遭到袁绍的极力反对。一次，袁绍说：“东西两汉王朝恩德布满四海，万民拥戴，国豢民安。今皇上年纪虽小，但并没有恶行传布天下。你如果要罢黜皇上，改立新帝，恐怕没有人赞同你的意见。”董卓听后，凶相毕露，持剑怒叱袁绍说：“我是有意看重你，没想到你如此不识抬举，今天不杀掉你，今后总是祸害！”袁绍也手按剑柄，针锋相对，董卓不敢轻举妄动。当夜，袁绍就逃奔勃海郡避难。因为袁绍是世家，董卓也不敢追究。董卓军进驻洛阳时，曹操也在京城，而且手中掌握有一定兵权。董卓在扩充兵力、统收兵权的过程中，也曾想通过诱之以利来吃掉曹操。但曹操识破董卓的阴谋，拒绝与他合作，不辞而别，逃离洛阳。
卫尉张温曾担任太尉，素来对董卓飞扬跋扈、野蛮残忍的行为极为不满。董卓也视张温为眼中钉，为了除掉这一心头大患，董卓便在朝中散布谣言，诬蔑张温与袁术长期勾结，对抗朝廷。不久，便以“莫须有”的罪名，笞杀张温。在董卓的淫威逼迫和阴谋陷害下，他的竞争对手和朝中许多忠义之臣，不是被逼迫出逃，就是被铲除消灭。
贪欲驱使下的董卓，野心极度膨胀，为了满足和达到自己的野心，他恣意玩弄权术，滥杀无辜，引起广大官员和人们的强烈愤慨和反对。
凶残不仁，倒行逆施
董卓入朝乱政，“性残忍不仁，遂以严刑协众，睚眦之隙必扳，人不自保”。董卓的残暴本性与政治野心相结合，便直接导致了他对东汉政权和社会的巨大破坏。
董卓率军初次进兵洛阳时，见城中富足贵族府第连绵，家家殷实，金帛财产无数，便放纵手下士兵，实行所谓“收牢”运动。这些士兵到处杀人放火，奸淫妇女，劫掠物资，把整个洛阳城闹得鸡犬不宁，怨声载道。
控制中央政权后，董卓残忍不仁的恶性更加膨胀，经常派遣手下士兵四处劫掠，残暴百姓。汉献帝初平元年(公元190年)二月，董卓部属的羌兵在阳城抢劫正在乡社集会的老百姓。士兵们杀死全部男子，凶残地割下他们的头颅，血淋淋地并排在车辕上，令人触目惊心。此外，他们还趁机掳走大批妇女和大量财物。回到洛阳后，他的手下将领把头颅集中起来加以焚烧，而把妇女和财物赏赐给士兵。
一次，朝中许多官员被董卓邀请去赴宴。官员们都莫名其妙，不知董卓葫芦里到底装的什么药。宴会上，董卓兴致高昂，招呼大家不要顾忌，畅怀痛饮。酒过三巡，董卓突然起身，神秘地对在场的人说：“为了给大家助酒兴，我将为各位献上一个精彩的节目，请欣赏！”说完，击掌示意，狂笑不已。顿时，整个宴席变成了肃杀的刑场。董卓把诱降俘虏的几百名北方反叛者押到会场正中央，先命令士兵剪掉他们的舌头，然后有的人被斩断手脚，有的人被挖掉眼睛。其手段之残忍，令所有在场官员和士兵惨不忍睹，许多宾客手中的筷子都被吓得抖落在地。董卓却若无其事，仍然狂饮自如，脸上还流露出洋洋得意的神色。另有一次，董卓把俘虏来的数百名起义士兵先用布条缠绑全身，头朝下倒立，然后浇上油膏，点火活活将他们烧死，可谓残忍至极。
迁都长安时，为了防止官员和百姓逃回故都洛阳，董卓将整个洛阳城以及附近二百里内的宫殿、宗庙、府库等大批建筑物全部焚火烧毁。昔日兴盛繁华的洛阳城，瞬时之间变成一片废墟，凄凉惨景令人顿首痛惜。为了攫取财富，董卓还派吕布洗劫皇家陵墓和公卿坟冢，尽收珍宝。整个洛阳城狼藉不堪，在董卓肆意践踏破坏下，已是千疮百孔，满目疮痍。曹操对此愤怒不已，他写了一首诗《薤露行》，予以讥讽：
贼臣持国柄，杀主死宇京。荡覆帝基业，宗庙以燔丧。播越西迁移，号泣而且行。瞻彼洛城郭，微子为哀伤。
无争的史实将永远向世人昭示董卓所犯的滔天罪行。董卓掌权后，国家制度朝令夕改，反复无常，严重阻碍了整个国家政权机器的正常运转。其中，他颁布的法律刑罚尤为混乱无度，不成体统：对普通老百姓往往实施严刑酷法，而对亲信家族，则违法不究，一切都取决于董卓个人的意志。《魏书》记载：董卓专门指派司隶校尉刘器登记所谓“为子不孝，为臣不忠，为吏不清，为弟不顺”的臣民，凡是册上有名者，都应处死，财产没收。不久，整个社会便民怨沸腾，冤狱遍地。
为了自己聚敛巨额财富，董卓大量毁坏通行的五铢钱，还下令将所有的铜人、铜钟和铜马打破，重新铸成小钱。粗制滥造的小钱不仅重量比五铢钱轻，而且没有纹章，钱的边缘也没有轮廓，不耐磨损。小钱的流通直接导致了严重的通货膨胀：货币贬值，物价猛涨。据史书记载，当时买一石谷大概要花数万钱。老百姓苦不堪言，生活陷于极度痛苦之中。董卓却利用搜括来的钱财，整日歌舞升平，寻欢作乐，生活荒淫无度。
罪孽难逃，死有余辜
善有善报、恶有恶报。董卓的倒行逆施终于激起了百姓的愤怒与反抗。许多有志之士出于对国家危亡的考虑，长期与董卓进行不屈斗争，在很大程度上打击和动摇了董卓的地位和基础，同时也缓解了董卓对整个东汉政权的破坏影响。起初，议郎杨勋与左将军皇甫嵩秘密商议，准备共同讨伐董卓，只是后来由于皇甫嵩被征调，杨勋势单力薄，才就此罢休。初平元年(公元190年)，翼州刺史韩馥、兖州刺史刘岱、豫州刺史孔伯、南阳太守张咨和袁绍等10余人都纷纷起兵反对董卓，从此便开始掀起了大规模持续反抗董卓的斗争浪潮。不久，长沙太守孙坚率领豫州各郡军队征讨董卓，在梁地(今汝州梁县西南)被董卓部将徐荣打败，联合孙坚反董卓的颍州太守李曼也被生擒。
接着，河内太守王匡又屯兵河阳津(今河南省孟县西部的黄河渡口)，准备进攻董卓。不料老谋深算的董卓早有觉察，先派疑兵向王匡挑战，而暗中却派精锐部队从小平津渡河北上，绕道偷袭王匡所部。王匡大败，几乎全军覆没。第二年，孙坚重新收拢流散部属，进驻梁县，准备再度讨伐董卓。董卓派胡轸、吕布迎击孙坚。由于胡、吕二人心存芥蒂，不能相处，还没交战，士兵就涣散逃离。孙坚趁机出击，胡轸、吕布大败而逃。董卓见势不妙，不得不派部将李催向孙坚求和。孙坚不理，继续进攻距洛阳只有90里的大谷。董卓被迫率军出战，被孙坚击败，退驻渑池。孙坚乘胜追击，遇吕布，大败吕布后，出兵函谷关，分兵两路，直取新安和渑池。
此时，山东诸路豪杰也纷纷揭竿而起，共同起兵声讨董卓。被多方义军逼得无路可走的董卓决定迁都长安，以避锋芒。但是，征讨董卓的斗争并没因迁都长安而有丝毫松懈，而是更加风起云涌。这时，董卓已成了众矢之的。
在天下之兵声讨董卓的同时，朝中许多官员更是对董卓深恶痛绝，欲去之而后快。越骑校尉伍孚对董卓的倒行逆施十分痛恨，发誓要亲手杀死董卓。一天，伍孚身藏佩刀，前来拜见董卓。交谈完毕后，伍孚便告辞离去。董卓起身出门相送，用手轻轻拍着伍孚的后背，表现出极其亲切的样子。伍孚瞅准机会，猛地抽出佩刀向董卓刺去。由于杀人心切，用力过猛，失手没刺中要害。董卓大惊，慌忙奋力反击，并急呼侍卫出手相救，这才脱离危险。伍孚在与侍卫斗争过程中，由于寡不敌众，被乱剑刺死。事后，董卓大骂伍孚包藏祸心，不讲仁义。
当时，天下老百姓为了表达对董卓的痛恨，到处传唱《千里草》的歌谣，希望他尽快死去。
初平三年四月，司徒王允、尚书仆射士孙瑞与董卓的亲信吕布共同密谋诛杀董卓。之前，王允先后与司隶校尉黄琬、尚书郑公业、执金吾士孙瑞等人多次商议诛杀董卓的事情。初平三年春天，阴雨连绵长达两个多月，王允与士孙瑞、杨瓒借登台拜神为名，又一次秘密商量废除董卓的事宜。士孙瑞说：“自从去年年底以来，太阳不照，淫雨不断已达六十多天，我们应该让这种不利国家和老百姓的时期尽快结束。现在，时机大好，我们正可趁天下沸腾之际，主动采取措施，消灭罪魁祸首！”士孙瑞意在提醒王允可借天时地利人和之机除掉董卓。王允同意士孙瑞的意见，可是，考虑到董卓平时戒备森严，而且他本人武力过人，如果不采取周密措施，恐怕不易得手。于是，王允便物色了董卓的亲信吕布做内应。