至正元年(1341年)，皇上任命脱脱为中书右丞相，掌管全部军国大事。就任后，脱脱大胆变更伯颜时期的旧制度，恢复科举取士，重新启用太庙四季祭祀的制度，为郯王微徽秃昭雪平反，同时召还宣让、威顺二王，让他们居住在原来的藩地。正亲王阿鲁图在伯颜当政时期，因事得罪伯颜，被贬为平民，脱脱也将阿鲁图接回京城，恢复原职。
伯颜任宰相时，为了自己聚敛财富，无故增加各种赋税，百姓不堪忍受，怨声载道。脱脱立即调整政策，减除盐税，蠲免负逋。脱脱还开马禁，恢复先前经筵讲学的制度，遴选儒生学士治经讲学，并且自己亲自掌领经筵讲学的具体事宜。脱脱颁行的一系列恢复社会经济的政策和大刀阔斧的改革，赢得了朝廷上下仕人及普通百姓的好评和称赞，人人都称他为贤相。
至元四年(1338年)，元朝廷开始着手编写宋、金、辽史，但因为当时学者为宋、金、辽三朝谁为正统的问题争论不休，所以也就一直未能撰成。直至至正三年，脱脱以都总裁右丞相的身份领衔主修三史，他断然裁定：“三国各与正统，各系其年号，以此为三史之义例。”于是次年三史才得以正式撰成，脱脱主修三史虽因急于求成，无暇细心综合浩繁资料加以分析，加之修史诸人又并非什么“吏才”，所以芜陋之处很多，但三史卷帙众多，对后人研究宋、金、辽的史籍极具参考价值。
史书修完后，脱脱又请修《至正条格》，颁布天下，以正法度。皇帝经常亲临宣文阁，一次，脱脱向皇上进言：“陛下继位以来，天下平安无事，现在应该多多关心圣学，以教化天下臣民。臣听说有不少人阻挠这件事，陛下应该清楚其中的利害关系。如果一个国家连教化臣民的经典史书都不够，那还谈什么恩泽九州？先前世祖皇帝在这方面是很注重的。”说到这儿，脱脱命秘书监取出世祖时期制定和颁布的经书，进献给皇上。皇上认为脱脱所言极是，心中十分高兴，当下命令脱脱从速办理。
脱脱虽不好读书，然而忠君孝义的观念却是根深蒂固。一次，皇上出行云州，正好遇上狂风发作，暴雨滂沱。咆哮的洪水像疯狂的野兽一般，迅速向出行队伍猛冲过来。车马人兽来不及躲避，全部被水冲散，慌乱之中，脱脱紧紧抱住皇太子爱猷识理达腊飞身上马，单骑向旁边的山顶冲去，皇太子得以幸免于难。自此以后，太子长至6岁才回到皇宫。在此期间，每逢太子生病，喂药时，脱脱必先尝其冷热，再端给太子。皇上经常感激脱脱对皇太子的救命之恩：“汝之勤劳，朕不忘也。”另外，脱脱还用自己的财钱在健德门外修造大寿元忠国寺，祝愿皇太子平安无事，健康成人。工程所花费用共计银钞十二万二千锭。
至正四年(1344年)闰月，脱脱主持宣政院事务。各名山僧侣主持请求脱脱复设僧司，重振佛教，他们向脱脱进言说：“郡县所苦，如坐地狱。”脱脱回答说：“如果复设僧司，不是在地狱中再设地狱吗？”最终不设僧司。
至正七年，别儿怯不花担任右丞相，因过去与脱脱的父亲马扎儿台有宿怨，便利用手中特权诬陷马扎儿台，并将他贬谪甘肃，脱脱生性孝道仁慈，不忍心让年迈父亲忍受痛苦，于是便向朝廷请求与父亲同行。马扎儿台在西域死后，左丞相太平和哈麻向朝廷请求，想让脱脱将父亲的棺木运回京师。但朝中许多人作难反对。在太平、哈麻的坚决请求和不断努力下，脱脱才得返回京师，加上皇帝也念及脱脱的功劳，便同意他回京任职。
至正八年(1348年)，朝廷擢升脱脱为太傅，随即提调宫傅，总理东宫之事。第二年，朵儿只、太平都被罢相，重新启用脱脱为中书右丞相，赏赐上尊、名马、袭衣、玉带无数。脱脱第二次入相后，又开始重新整顿朝政，先是开设端本堂，供皇太子专门学习，并亲自管理端本堂的事情。脱脱大胆提拔乌古孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿等人为僚属，共同商议朝政。
当时正值大水，黄河白茅堤段、金堤段决口，决口长达数百里，两岸百姓深受其害，连续五年都不能彻底堵住决口。脱脱采用贾鲁的方案堵截决口，并亲自担任总指挥，同时布告天下：“皇上心忧天下百姓，我们臣民应该替陛下分担忧愁。只是天下有些事情很难办，就像有的病很难治好一样，自古黄河水患贻害无穷，是难治之疾，现在我一定要尽全力治理黄河，消除水患。”当场很多人都说长道短，大谈治理黄河之难，然而脱脱毫不在乎，他相信自己有能力治理好黄河水患。于是他奏请皇上，任命贾鲁为工部尚书，总理治河的一切事务。黄河南北两岸17万民工经过数月时间的努力，终于补筑决口，让黄河恢复了故道。整个工程历时共八个月。皇上为了嘉奖脱脱，赏赐他世袭答刺罕的称号，同时，“又敕儒臣欧阳玄制《河平碑》以载其功”，把淮安路赐给脱脱当作食邑，郡邑大小官吏都听从脱脱的命令。
遇馋招贬，殒命南疆
元末，由于阶级矛盾的激化，各地农民起义时有发生，尤其是汝、颖之间的红巾军声势和影响最大，不久，襄、樊、唐、邓各地的起义军也纷纷响应，势力范围涉及中国大部分地区。
至正十一年(1351年)，脱脱极力向朝廷推举弟弟也先帖木儿，令其率领各卫所士兵10万余众，浩浩荡荡讨伐刘福通的红巾军，也先帖木儿出师首战告捷，上蔡很快被攻克，不久又进军沙河，不料晚上因流星引起夜惊，元营溃不成军。也先帖木儿害怕引起兵变，慌乱中逃奔汴梁，随后收集散兵游勇，屯兵朱仙镇。朝廷认为也先帖木儿不谙兵事，下诏让他返京，其军事统帅一职也由他人取而代之。
弟弟讨伐起义军的失利，令脱脱感到格外不安，毕竟弟弟由自己亲自举荐。为将功补过，至正十二年(1352年)，脱脱上书奏请亲自征讨徐州芝麻李的红巾军。皇上本就赏识脱脱的军事才干，自然欣然准奏。于是脱脱任命逯鲁曾为淮南宣慰使，招募盐丁以及城中游民共2万人，与自己所率正规部队一齐向徐州进发。九月，元军到达徐州，脱脱集中兵力进攻西门。芝麻李出城应战，搭箭拉弓，嗖的一声，一支铁翎箭以迅雷不及掩耳之势射中脱脱的马首。而脱脱稳稳当当地坐在马背上，毫不惊慌，指挥军队奋力冲杀，最后大败芝麻李的部队，并且占据徐州的外城。第二天，脱脱集中全部兵力进攻，内城农民军抵挡不住，内城很快被攻破，芝麻李率领残余部队逃出徐州，徐州一役，脱脱获军资器械无数，令将其积聚城中，全部烧毁，并派兵追赶芝麻李，将擒拿的农民军全部杀掉。皇帝派中书平章政事普化为钦差大臣，任命脱脱为太师，仍领右丞相职务。脱脱回京后，风光至极，首先是皇上重赏脱脱，赐上尊、珠衣、白金、宝鞍，然后皇太子又特意在家中设宴向脱脱表示庆贺。为了永远纪念脱脱的功绩，“诏改徐州为武安州，而立碑以着其绩”。至正十三年(1353年)三月，脱脱采用左丞相乌古孙良桢和右丞相悟良哈台的建议，在京畿地区屯田，并让他们两人兼任大司农卿，自己统领大司农事务，屯田范围西至西山，东到迂民镇，南抵保定、河间，北及檀、顺州，引渠灌溉，立法佃种，年终收成极佳，京畿百姓对脱脱无不交口称颂。
脱脱回京师不久，南方张士诚占据高邮。朝廷多次招谕，张士诚总是拒不投降，朝廷只得重新诏令脱脱统领各路军马征讨张士诚。此期间，脱脱去掉一切政务，专门指挥军队作战，所到省台院部各司，得遴选官属，听命脱脱的调遣和节制。西域、西番等地也派兵前来助战，旌旗连绵，战鼓阵阵，“出师之盛，未有过之者”。部队驻扎在济宁后，脱脱特地派人到阙地祭祀孔子，到邹县祭祀孟子。十一月份，大队人马行至高邮，脱脱采用分兵合击的战术，连续几次战争都取得胜利。随后又派小部军队平定了六合，农民军的情势十分紧迫，脱脱正准备对农民军采取最后行动，不料朝廷突然下诏以劳民伤财的罪名剥夺了他的兵权，削除一切官职，贬居淮安，听候处置。全部兵马由河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代为统领。
脱脱突然被贬，并非事出蹊跷，原来别儿怯不花一直与脱脱有私怨，先前诬告脱脱的父亲马扎儿台，并将他流放甘肃，就是报复打击脱脱父子。脱脱随父西行，别儿怯不花也曾企图趁机将他置于死地。后因哈麻、太平等人多次向皇上进言，脱脱才得以重返京城，为此脱脱一直对哈麻、太平等人很感激。恢复职位后，脱脱便将哈麻提升为中书右丞相。然而，脱脱在用人方面也有过失误，比如说汝中柏就格外受脱脱提携，事无大小，脱脱都常与汝中柏商议，而且让他主持左司郎中参议中书省事务。汝中柏凭借脱脱的特殊地位，目中无人，凡事独断专行。虽然平章以下的官员都不敢对汝中柏的所作所为有任何异议，但哈麻并不屈服于汝中柏，且时常与他对立。汝中柏在脱脱面前诬告哈麻狂妄自大，脱脱听信了汝中柏的谗言，并提升汝中柏为宣政院使，位居第三。哈麻由此对脱脱、汝中柏深怀怨恨，哈麻曾和脱脱商议授予皇太子册宝典礼的事情，脱脱每次都推辞，所以此事一直拖延没办。脱脱领兵征讨农民军期间，任命汝中柏为治书侍御史，让他辅佐也先帖木儿总理政务。汝中柏一直把哈麻当作自己的眼中钉，认为如果不及时除掉他，必将后患无穷，于是怂恿脱脱对哈麻采取行动。脱脱认为哈麻对自己有恩，不忍下手，便交给弟弟也先帖木儿处理，也先帖木儿也感激哈麻曾经照顾自己，没有听从汝中柏的意见。哈麻听到消息后，连忙在皇太子和皇后奇氏面前中伤诬告脱脱。当时正好也先帖木儿在家养病，对朝中发生的事情一无所知。监察御史袁赛因不花等人也趁机迎合哈麻，在皇上面前弹劾脱脱，开始皇上不为所动，袁赛因不花等人上奏三次后，皇上才同意贬斥脱脱，收回脱脱的御史台印章。重新任命汪家奴为御史大夫，脱脱于是有了他生命历程中的淮安之贬。
十二月，朝廷圣旨下达军中，参议龚伯遂对脱脱说：“将在外，君命有所不受。而且丞相领兵出师时，曾有皇上亲御的密旨，现在可以奉密旨进军叛贼。至于诏书，先不要打开，如果先拆开，那么大事将功亏一篑。”脱脱反对说：“天子下令我如果不听从，是与天子背道而驰，君臣之义何在？”他最终没有听从龚伯遂的意见，听诏接旨，顿首拜谢：“臣愚昧无能，承蒙陛下恩宠，委以军国重任，日夜忧虑，唯恐不能担此大任，现在陛下让我卸任，这是对我的负责和关心。”随即叮嘱部属将领务必服从月阔察儿、雪雪等人的调令和差遣。客省副使哈刺答悲壮地对脱脱说：“丞相此行，我们一定会死于他人之手，与其受他人侮辱，不如今天死在丞相面前。”说完，拔刀刎颈而死。在场官兵无不泣泪痛哭。脱脱开始被安置在淮安，不久又转至亦集乃路。
至正十五年(1355年)三月，脱脱案件提至中央御史台。起初，台臣都仰慕脱脱的功勋，尽力轻判，但因哈麻一直追究，而且皇上也支持哈麻，所以最终还是列数脱脱兄弟所谓的罪状，将脱脱兄弟分别流放于云南大理宣慰司镇西路和四川碉门。脱脱长子哈刺章、次子三宝奴也分别谪居肃州和蓝州。家产簿录全部入官充公。在行至大理腾冲时，知府高惠想用女儿来侍奉脱脱，遭到脱脱断然拒绝：“我是朝廷罪人，怎么还敢有这种荒唐的想法呢？”九月，朝廷又下诏将脱脱移贬到阿轻乞。高惠因为脱脱先前不肯接受他的女儿，对脱脱百般刁难。十二月，哈麻假借圣旨，派使者鸩杀脱脱。朝廷听到讣告后，派尚舍卿(官名)76人名赴阿轻乞，“易棺衣以殓”。
至正二十二年(1362年)，监察御史张冲等人上奏朝廷，替脱脱平冤昭雪。不久，皇帝下诏恢复脱脱官爵，并发还已被没收的全部家产。同时召脱脱的儿子哈刺章、三宝奴回京都，并授予哈刺章中书平章政事官职，晋封申国公，三宝奴则担任枢密院事职务。