自中央红军进入黔北后，使蒋介石大伤脑筋，想来思去，他认为红军的行动方向可能有两个：一是北渡长江与红四方面军会师，二是东出湘西与红二、红六军团会师。为此，他集中大量兵力向遵义地区进逼，企图围歼中央红军于乌江西北、川黔边境地区。具体部署是：以“中央军”薛岳部周浑元、吴奇伟两个纵队共8个师，尾追中央红军进入贵州，在控制贵阳、息烽、清镇等地后，继续北上；以黔军王家烈部两个师向刀霸水、懒板凳，一个师向湄潭进攻；以川军10多个旅组成“四川南岸剿匪军”，由潘文华任总指挥，分路布防，防止红军进入川南。国民党军总兵力共约40万人，是中央红军的10多倍。
面对来势不善的国民党军重兵压境，在遵义会议后新的党中央领导下，中央红军重整旗鼓，振奋精神，展开了机动灵活的运动战。
1935年1月19日，中央红军由遵义北进，预定地区川黔边境的土城、赤水县城，相机从四川泸州和宜宾之间北渡长江。1月28日早晨，土城战斗打响。由于情报有误，守卫土城的川军远超出制定作战计划中的兵力，再加上敌人顽强抵抗和不断增兵，中央红军未能攻下土城，形成双方对峙状态。
紧要关头，红军总司令朱德决心亲临火线指挥，毛泽东不同意。朱德看出毛泽东的心思，把帽子一甩，恳切地说：“得罗，老伙计，不要光考虑我个人的安全，只要红军胜利，只要遵义会议开出新天地，区区一个朱德又何惜？敌人的枪是打不中我朱德的！”说得毛泽东终于点了头。
当日上午，是一个难得好天气，毛泽东和张闻天、周恩来等领导人决定为朱德亲临第一线指挥作战举行一个欢送仪式，以鼓舞红军将士的士气。
早饭后，毛泽东、张闻天、周恩来、王稼祥、博古和徐特立、林伯渠等以及军委纵队共200多人，手中拿着一面用小竹竿作旗杆的三角彩旗，在土城街两旁列队欢送朱德。只见朱德身着灰棉布军衣，头戴红军帽，腰束牛皮带，插着一支小手枪，背上背着一顶斗笠，雄赳赳、气昂昂地走过来。毛泽东立即迎着朱总司令走过来，一边走一边举着旗子带领大家高呼：“欢送朱总司令上前线！”“消灭川军北上抗日！”“打倒蒋介石！”“打胜仗创造新苏区！”等口号。
朱德总司令快步走近毛泽东，毛泽东也赶忙走几步，两位从井冈山就一起战斗的老战友，手紧紧握在一起。朱德看到这场面，激动地说“：不必兴师动众。不必兴师动众。礼重了。礼重了。”
毛泽东充满深情地说：“理应如此。理应如此。桃花潭水深千尺，不及你我手足情嘛！总司令多抓俘虏，多打胜仗。”毛泽东和朱德一边说着，一边手拉手走到欢送队伍的最尽头。在这里，张闻天、周恩来、王稼祥、博古等人也满面笑容地同朱德亲切握手，打招呼。
朱德一边握手，一边还礼，兴高采烈地说：“有劳各位。谢谢大家的好意。”临离开大家前，他后退两步，向中央领导同志行了一个庄严的军礼。
朱德上前线后，亲率红一、红三、红五军团及干部团向敌军发起英勇的反击，打退了敌军的进攻，大灭了敌人的嚣张气焰，稳住了红军的阵地，为红军西渡赤水河赢得了宝贵的时间。
后来，毛泽东在军情万分紧急的情况下，仍然不顾自身的安危，亲自迎接朱德回来，并亲手向朱德敬上一碗茶，表达对朱德的深厚情谊。
土城战斗陷入僵局，再战不利，1月29日凌晨，中央红军从元厚、土城地区渡过赤水河，挥师西向进至川滇边的扎西集中。2月5日，在川滇黔交界的一个叫作“鸡鸣三省”的村子，中央政治局常委分工，根据毛泽东的提议，决定张闻天接替博古负中央总的责任；决定以毛泽东为周恩来在军事指挥上的帮助者，博古任总政治部代理主任。
2月9日，中共中央政治局召开会议，研究下一步进军方向和部队缩编问题，决定全军除干部团外，缩编为16个团，分属红一、红三、红五、红九军团。为了迅速摆脱敌人追兵的侧击，会议作出回师东进、再渡赤水、重占遵义等决定。
2月18日至21日，中央红军由太平渡、二郎滩等渡口二渡赤水，重入贵州。2月25日，中央红军以红五、红九军团在桐梓西北地区迟滞川军，集中主力南取娄山关。当日拂晓，红三军团先头部队第十三团从北向南对防守娄山关之黔军发动猛攻，经过激战，于当日晚攻占娄山关，控制了制高点——点金山。敌人为夺回失去的主阵地，兵力增加到六个团，组织多次反扑，均被红军击退。接着，红一、三军团在彭德怀、杨尚昆的统一指挥下，以一部兵力从正面牵制敌人，集中力量分别从两翼向敌人后方的黑神庙、板桥迂回，歼敌一部，余敌仓皇南逃。
中央红军占领天险娄山关后，毛泽东即兴填词《忆秦娥·娄山关》“：长空雁叫霜晨月，霜晨月，马蹄声碎，喇叭声咽。雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。从头越，苍山如海，残阳如血。”
攻占娄山关后，中央红军乘胜前进，又于28日攻占遵义。在遵义战役中，红军取得了歼敌两个师又八个团、俘敌3000余人的胜利。这是中央红军长征以来取得的最大的一次胜利，沉重打击了敌军的气焰，鼓舞了红军的斗志。
蒋介石打了败仗之后，调整部署，指挥多路部队向遵义、鸭溪一带合围。红军迅速跳出敌军的合围后，再次转兵西进。3月中旬，根据毛泽东的建议，决定成立由毛泽东、周恩来、王稼祥组成新“三人团”，以周恩来为团长，负责全军的军事指挥行动。在战争环境中，这是中央最重要的领导机构。
新“三人团”成立后，即决定中央红军向遵义西南地区转移。当各路国民党军麇集川黔滇边区域时，毛泽东决定再次实行声东击西、调虎离山之计，放弃对鲁班场的国民党军进攻，命令中央红军由茅台地区西渡赤水河，以调动国民党军，寻求新的机动。
3月16日至17日，中央红军三渡赤水河，重入川南。蒋介石以为红军又要北渡长江，急忙派兵围堵。毛泽东当机立断，毅然决定回师东渡，夺取战略主动权。3月21日晚至22日，中央红军以隐蔽、神速的动作，分别经二郎滩、九溪口、太平渡第四次渡过赤水河。接着，从敌重兵集团右翼分路向南急进，寻求新的机动。
中央红军突然东渡赤水河，使蒋介石手忙脚乱，判断红军又要进攻遵义，又急调兵力向遵义集结，再次企图在遵义地区将红军一网打尽。