天京事变之后，太平天国元气大伤，一时处于低潮。清军趁此千载难逢之机发动反攻。1858年，曾国藩湘军主力李续宾部在攻占九江之后，又乘胜攻下太湖、桐城、舒城等地，其前锋直抵三河镇。三河镇是通往当时安徽省会庐州的咽喉所在，一旦失守，庐州将难以保全。因此，太平天国若想在安徽立足，就要死保三河镇。
太平天国青年将领陈玉成接到三河镇告急的文书，便率本部人马星夜赶往三河。在紧张的行军途中，他酝酿出一个关门捉贼的作战计划。
陈玉成率军首先包抄清军的后路，同时又命令庐州守将吴如孝会合捻军南下，切断李续宾部与舒城清军的联系。此时李秀成奉洪秀全之命率兵前来作为后援。太平军这番部署调动，形成了对湘军的包围态势，使李续宾部成为瓮中之鳖。
湘军来到三河镇后接连攻占了太平军凭河而筑的九座砖垒，气焰十分嚣张。11月14日，陈玉成、李秀成开始夹攻李续宾的大营，双方展开激战。次日李续宾组织反击，一度冲破陈玉成的营垒。不料，当时大雾漫起，咫尺难辨，李续宾部如同隐入迷魂阵之中，不多时便被太平军全歼。陈、李合兵一处，全力攻打湘军阵门，三河守将吴定规也率军从城内杀出，把湘军团团包围。整个战线绵延二三十里，硝烟弥漫，杀声震天。湘军连失七座大营，被杀得溃不成军，终于败北。
在这场战斗中，太平军歼灭湘军6000余人，击毙了包括曾国藩之弟曾国华在内的文武官员400人。李续宾走投无路，自缢而亡。曾国藩接到噩耗后，大受震惊，沮丧地说：“三河之败，歼我湘人殆近六千，不特大局顿坏，而吾邑士气亦为不扬。”相反，三河大捷使走下坡路的太平军重振军威。接着，陈玉成、李秀成乘胜追击残敌，再克舒城、桐城、太湖，解除安庆之围，扭转了太平军在皖北的被动局面。