工人运动的蓬勃发展使毛泽东的威望大大提高，也使湖南军阀赵恒惕坐卧不安，心惊胆颤。为了扑灭工人运动的火焰，赵恒惕决定对工人领袖毛泽东等人下毒手，他下达了一份通缉“过激派”的名单，第一个就是毛泽东。根据党中央的指示，毛泽东准备离开长沙，到上海去开展工作。开慧则暂时留在清水塘，继续领导这里的工人运动。
1923年6月，毛泽东又从上海到广州参加了中国共产党第三次全国代表大会。在这次大会上，毛泽东被选为中央委员。党中央制定了建立革命统一战线的正确方针，为第一次国内战争作了必要的准备。不久，在共产党的协助下，孙中山先生改组国民党，国共两党建立了反帝反封建的统一战线。次年1月，毛泽东又出席了国民党第一次全国代表大会，当选为中央执行委员会候补执行委员，被安排在国民党中央上海执行部工作。会后，毛泽东便回到了上海。
在此期间，开慧在板仓又生下了第二个孩子毛岸青。几个月后，也就是1924年夏天，开慧带着岸英、岸青来到上海，同毛泽东生活和工作在一起。
这时，毛泽东既是党中央的组织部长，又是国民党上海执行部委员，除了要做好统一战线的工作以外，还要为贯彻党的“三大”决议而奔波，为党的机关报《向导》周报写文章，工作非常繁忙。开慧到上海后，又成为毛泽东的得力助手。
开慧在上海做的最出色的工作，就是把“沪西工人俱乐部”发展壮大起来。这个俱乐部是由邓中夏同志组织起来的，已有一定的规模，但缺少做妇女工作的同志。开慧知道后，毫不犹豫地把这个工作承担了下来。她同向警予同志一起，深入工厂和工人们家中了解情况，向他们讲为什么工人们终年辛苦却吃不饱肚子，为什么军阀不劳而获且横行霸道，与广大工人成了知心朋友。开慧还经常到夜校去讲课，除讲授知识外，还讲述毛泽东领导安源工人大罢工的经验，工人们听得津津有味。优秀工人领袖顾正红就曾是开慧的学生，他后来为革命献出了宝贵的生命。几个月下来，开慧与工人们建立了深厚的友谊，深得工人尤其是女工们的爱戴。
开慧在上海住了近一年时间，自己得到了很大的磨练，也为党做了很多的工作。无论“十里洋场”怎样的豪华和具有诱惑力，开慧始终保持艰苦朴素的作风。无论在工厂还是在夜校，开慧总是穿着从湖南带来的粗布衣服，脚上穿一双土布鞋，处处与工人们打成一片，以至于她要离开上海时，工人们都恋恋不舍。
1924年年底，由于毛泽东身体不好，也由于工作的需要，开慧随毛泽东回到湖南韶山——毛泽东的家乡。这是开慧第一次来韶山。
韶山是一个美丽的地方，这里的山山水水都令人难以忘怀。然而这里也是贫穷的地方，有一首山歌是这样唱的：
有女莫嫁韶山冲，
丈夫砍柴做零工；
想要扯布做衣裳，
车柴难买两尺长。
还有一首民谣说：
农民头上三把刀，
税多租重利息高；
农民眼前三条路，
逃荒讨米坐监牢。
歌中描述的是韶山的真实情况。全村600多户人家，大多数是穷佃户，自己没有一分土地，全靠给地主打零工度日。但正如毛泽东所说，韶山人虽穷，但穷得有志气，不向任何人低头。也正是因为这一点，毛泽东决定在家养病期间，把韶山人民组织起来。
此时正是春节农闲时节，是发动组织农民的绝好的机会。于是，开慧和毛泽东以“走人家”的形式，深入农民家中，同他们交谈，了解他们的疾苦。开始时，有的农民认为是自己的命不好，命中注定自己活该受穷。在开慧深入浅出的解释下，农民们渐渐明白了自己遭受压迫的道理。接着，毛泽东说，我们为什么只知道给地主老财们当牛做马，吃苦受累，忍饥挨饿，而没有想到要把他们打翻在地呢？农民越听越有兴趣，可很多人仍有疑虑：人家有钱有势有枪，咱们怎么能奈何得了人家？毛泽东大声地说：“那是因为咱们农民心不齐，而不是没有这个力量！比如一根竹片容易断，而一把竹片则折不弯。只要我们农民团结起来，压在我们头上的地主、豪绅、军阀、洋财东（当时把帝国主义通俗地解释为“洋财东”），就能够统统被打倒。”开慧和毛泽东就是这样向农民摆事实，讲道理，培养了一批农民骨干，如毛新枚、钟志申等，他们后来都为革命而献身了。
为了更好地组织农民，提高农民的思想觉悟，开慧把主要精力放在了协助毛泽东办农民夜校上。1925年初，第一所农民夜校开学了。据韶山的老人们回忆，这第一所夜校就设在毛氏宗祠内，由开慧亲自抓。每天晚上吃过晚饭后，学生们便提着油灯来上课，感到非常新鲜。开慧用通俗的语言，生动的比喻，深入浅出地向农民们传授文化知识，宣传革命道理。例如讲到农民为什么常年受剥削受压迫时，开慧就教大家念一首民谣：
农民苦，
农民苦，
打了粮食交地主。
年年忙，
月月忙，
田里场里仓里光。
民谣字面上意思，大家熟读记诵后，不用解释也能明白，但其中所隐含的道理，只有在开慧讲过以后大家心里才豁然开朗：原来我们也不是天生受穷命，不是我们的生辰八字不好，而是地主阶级剥削和压迫的结果。
在讲到我们中国地大物博时，开慧教大家念一段顺口溜；“长江长，黄河黄，发源昆仑山，流入太平洋。”形象生动，大家非常容易接受。开慧还注重进行爱国主义教育，揭露外国侵略者的本质。有一次，一个学生问我们为什么受人家欺负，为什么要赶走列强，开慧举起手里的布伞问大家：“这是什么？”
学生回答：“洋伞。”
她指着大家用的煤油灯问：“这灯烧的是什么油？”
学生回答：“洋油。”
她又拿起一盒火柴问：“这又叫什么？”
学生回答：“洋火。”
面对大家不解的表情，开慧进一步问道：“为什么咱们中国有那么多洋货呢？为什么外国人明目张胆地欺负中国人呢？为什么甚至连咱们自己制造的东西也要带个‘洋’字呢？”
大家你看我，我看你，不知怎样回答。
于是，开慧接着说：“这是因为咱们贫穷落后啊，因为地主、豪绅、军阀与帝国主义相勾结啊！外国侵略者凭洋枪洋炮，打开我们中国的大门，屠杀我们的同胞，抢夺我们的财富，没有人可怜我们，更没有人保护我们。怎么办呢？唯一的办法就是我们贫苦人民团结起来，在共产党的领导下，打倒地主、豪绅、军阀，赶走外国侵略者，建设一个人民当家作主的新中国！”大家听了，群情振奋，学习的劲头更足了。
在毛泽东和开慧指导下，韶山地区的农民夜校发展很快，达到20多所。由于开慧的教学方式多种多样，她到哪里，哪里的农民就以最热烈的方式欢迎她。她利用从实际调查中得来的材料，如民谣、民歌、民谚等，以农民们最愿意接受的方式，向农民们传授知识和革命道理。其中有一首民谣是这样唱的：
金凤好，开花红，一开开到穷人家。
穷人家，要翻身，世道才像话。
今天望啊明天望，只盼老天出太阳。
太阳一出照四方，大家喜洋洋。
星星之火，可以燎原。韶山人民觉醒了，人们敢于起来同反动势力抗争了。在开慧和毛泽东的带动和影响下，一批农民积极分子培养出来了，他们有了要组织起来的要求，韶山各地自发组织起了20多个进步组织——雪耻会。毛泽东见时机已经成熟，果断地提出了在韶山地区建立党组织的远见，开慧表示完全支持。
1925年6月的一个晚上，韶山人民永远不会忘记的一件事情发生了——中共韶山支部建立了！韶山历史从此翻开了新的一页！毛福轩、庞叔侃、钟志申、毛新枚、李耿侯等人成为这里的第一批党员，成为农民运动的骨干。开慧非常注重在妇女中发展积极分子，陆续培养了一批妇女党员。在党支部的领导下，韶山一带的农会开展了平抑物价、减轻租额、反对地主粮食外运、增加雇工工资等方面的斗争，组织农民举行反英反日的示威游行，开展抵制日货的运动等，取得了显著的成果，使党的威信大大提高，反动分子惶惶不可终日。
在此前不久，上海纱厂工人为了反对日本资本家无理开除工人而举行大罢工，并得到了全国人民的支持。5月15日，日本资本家竟然命令向工人开枪，优秀共产党员顾正红倒在血泊之中，震惊全国。28日，日军在青岛又开枪打死8名纱厂工人，打伤数十名。30日再次传来惊人的消息，英国巡捕也竟敢向声援罢工的示威群众开枪，打死打伤我很多同胞，制造了震动全国的“五卅惨案”。帝国主义的暴行激怒了全国人民，各地纷纷掀起反帝爱国运动，韶山也不例外。6月初，我地下党组织在长沙成立了“青沪惨案湖南雪耻会”。为了配合行动，开慧和毛泽东在韶山、银田寺等地也成立了几个雪耻分会，组织农民同帝国主义和当地反动势力作斗争。他们提出了“洗雪国耻”、“打倒列强”、“打倒土豪劣绅”、“打倒贪官污吏”等口号。开慧亲自组织演讲队，向群众宣讲全国工人运动情况，揭露帝国主义枪杀我同胞的暴行。她还组织积极分子编演文明戏，控诉地主劣绅剥削农民的罪行，发动广大的贫苦农民起来斗争。
韶山的农民运动在毛泽东和开慧的领导下，开展得轰轰烈烈，得到了广大农民兄弟的热爱和支持，但也引起了反动分子的仇恨、恐惧和不安，他们处心积虑地要绞杀这个新生事物。团防局长成胥生暗地里向湖南反动军阀头子赵恒惕告密，阴谋捉拿毛泽东。赵恒惕早就对毛泽东恨之入骨，因此他立即命令湘潭反动武装出兵韶山，妄图一举抓获毛泽东、杨开慧以及党的骨干分子。
毛泽东和开慧的处境极其险恶！
毛泽东由于夜以继日的工作，身体状况很差，需要休息。恰在此时，广州国民革命政府鉴于毛泽东在农民运动工作中所取得的显著成绩，几次来信聘请他到广州主持农民运动讲习所；我党中央也由于工作的需要，决定派毛泽东到广州开展革命工作。在韶山群众的掩护下，毛泽东经长沙，顺利到达了广州。为了继续毛泽东未完成的工作，也为了掩护毛泽东离开韶山，开慧和他们的两个孩子暂时留在这里。条件虽然更加艰苦，但开慧依然一如既往地深入山村，同毛福轩等人一起发动群众扩大农会和雪耻会的力量，发展新党员。在此期间，开慧还重点做妇女工作，使韶山地区女界联合会搞得生气勃勃。
毛泽东离开韶山后，敌人并没有善罢干休。成胥生听说开慧还留在韶山，便想方设法要抓她，欲以此作为升官发财的资本。开慧一边工作，一边要照顾两个孩子，还要躲避敌人的追捕。组织上考虑到开慧的安全问题，也出于工作上的需要，1925年12月，决定让开慧离开韶山到广州。