隗嚣，天水（甘肃通渭西北）成纪人，少仕州郡。更始帝立，王莽接连溃败之际，其叔父隗崔率宗族数千人起兵响应汉军，隗嚣平时素有名声，“好经书”，遂被众人推为上将军，成为总头目。
为了争取群众，隗嚣打起“允承天道，兴辅刘宗”的旗号。并发布檄文，痛斥王莽的累累罪恶。这样，势力迅速壮大，拥兵十万。他勒兵击杀王莽的雍州牧陈庆，斩安定大尹王向（王莽族弟王谭之子），降服安定（宁夏固原），王莽垮台后，又进军陇西（甘肃临洮）、武都（甘肃成县）、金城（甘肃兰州市西北）、武威、张掖、酒泉、敦煌等地，“皆下之”。
更始二年（公元24年），隗嚣投更始政权，至长安先任右将军，后任御史大夫。赤眉军进入关中，更始政权濒临复灭，隗嚣曾与诸将谋劫更始帝退归南阳，事被发觉，逃回天水，“复招聚其将，据故地，自称西州上将军”，更始政权垮台后，三辅一带混乱，这里的耆老士大夫统统投奔他，于是势力再度勃兴，“名震关西”。
建武二年（公元26年）初，隗嚣曾出兵帮助关中的邓禹平定冯惜的叛乱。为此邓禹承制拜他为西州大将军，“得专制凉州、朔方事”。以后，赤眉军离开长安西向，隗嚣又派将军杨广阻击，破之。第二年，隗嚣听从左右的劝告，和光武帝建立起形式上的臣属关系。由于隗嚣的名声，也为了加以笼络，光武帝“报以殊礼，言称字，用敌国之仪，所以慰藉之良厚”。冯异平定赤眉后，关中吕鲔拥众数万割据，并与公孙述勾结，寇掠三辅，隗嚣再次出兵帮助冯异击败吕鲔。光武帝闻讯之后，以手书倍加慰抚：“将军操执款款，扶倾救危，南距公孙之兵，北御羌胡之乱，是以冯异西征，得以数千百人踯躅三辅。微将军之助，则成阳已为他人禽矣”。还希望他继续协助对付公孙述。自此以后，对隗嚣恩礼愈加。隗嚣也不负所望，多次击败公孙述对汉中的进攻。公孙述曾派使节来，以大司空扶安王的爵号对隗嚣加以引诱，隗嚣自认与公孙述是“敌国”，拒而不受，并斩其来使，“以故蜀兵不复北出”。
但是，隗嚣最大的过错在于他欲持两端，不愿天下统一。这样，他与光武帝的关系难免逐渐恶化。为了验证一下隗嚣的态度，光武帝曾经把关中将帅要求伐蜀的奏书送给他看，并让他开始伐蜀。隗嚣果然找借口不愿意采取行动。从此以后，光武帝对隗嚣有所不满。
对于光武帝来说，平定西州，是他心里早已盘算的事情。建武三年（公元27年）冬，南征远未结束，北方彭宠的反叛方兴未艾，“诸将方务关东”，光武帝就开始“思西州方略”。太中大夫来歙主张招降，光武帝采纳，并派他出使隗嚣进行劝说。四年冬，隗嚣也派西州名士、绥德将军马援到洛阳察看动静，以决定去就。光武帝心中有数，对马援极力笼络。光武帝在知道隗嚣不愿天下统一的态度后，仍没有放弃这方面的努力，他多次劝隗嚣入朝，许以重爵。到五年十二月，隗嚣听说刘永，彭宠皆已破灭，无可奈何，才派长子隗恂到洛阳入侍。光武帝即封隗恂为胡骑校尉，鳙羌侯，以表示信义。六年三月，公孙述发动对光武帝的进攻，派田戎出江关，进攻荆州。光武帝便下诏，命令隗嚣从天水伐蜀。隗嚣又以“白水险阻，栈阁绝败”为借口，再次拒绝采取行动。光武帝知道他终不为己用，乃下决心武力讨伐。
建武六年（公元30年）四月，光武帝亲自来到长安，督率虎牙大将军盖延等七将军从陇道伐蜀。名义上伐蜀，实际上矛头指向隗嚣。这种“假道”的策略，为的是“西收嚣兵”，达到一箭双雕的目的。不过，光武帝是堂堂皇皇地进行，硬逼着隗嚣摊牌。隗嚣经过一再犹豫之后，终于命令大将王元防守陇坻，“伐木塞道”，抵抗汉军，并打算杀死光武帝派来的使节来歙。至此，隗嚣和光武帝之间表面上的臣属关系完全破裂，战争局面拉开了。
五月，双方战于陇坻。光武诸将败绩，引兵撤归。光武帝令祭遵屯军于耿弇、冯异等大将分别驻扎一地待命，又调来大司马吴汉坐镇长安，暂时采取守势，隗嚣派其将王元、行巡带二万余众乘胜下陇，分兵两路，争夺湃和枸邑。王元一路，被祭遵打败。冯异火速进军，比行巡抢先一步占有枸邑，然后立即组织反攻，大败行巡，追击数十里。影响所及，“北地诸豪长耿定等，悉畔隗嚣降”。光武帝下玺书表扬冯异说：“今偏城获全，虏兵挫折，使耿定之属，复念君臣之义。征西（指冯异）功若丘山”。可见，枸邑战役使光武帝的形势得到改观。
隗嚣眼看形势转劣，又感到势单力孤，便向公孙述低首称臣。建武七年（公元31年）三月，公孙述立他为朔宁王，并派兵援助，从此，这两大割据势力联合，共同抗拒光武帝。八月，隗嚣自带步骑三万进攻安定阴槃（甘肃宁县），企图扭转逆势。冯异坚守，隗军无法前进。又派别将再攻祭遵于济，亦无功而还。
建武八年（公元32年）正月，战争发生了重大变化，光武帝连连进击取胜。这里的关键，是袭取略阳战役的胜利。略阳（甘肃庄浪西南），城池虽小，却是隗嚣的心腹要地。中郎将来歙数次出使陇西，深知它的重要性，为此，他亲率精兵二千余人伐山开道，从番须（陕西陇县西北）、回中（陕西陇县西北，南起湃水河谷，北出萧关）抄小道奇袭略阳。他们恰似神兵从天而降，斩杀略阳守将金梁。隗嚣得讯，大惊失色说：“何其神也！”为拔掉这把致命尖刀，他亲带数万人拼死来争夺，公孙述也派兵相助，他们挖山筑堤，激水灌城。来歙与二千将士顽强防守，弓箭用尽，甚至折屋断木作为兵器。一场残酷的攻守战，从正月一直延续到闰四月，隗嚣的军队已经死伤累累，困顿不堪。这时，光武帝乘机大发关东兵，亲自统帅，挥师上陇。已经归附的窦融也率领河西五郡太守，以及羌族小月氏合步骑数万，与光武帝大军会师予高平第一（宁夏固原），他们共同南下进军攻击隗嚣。隗嚣即时溃败，逃回西城（甘肃天水市西南）。略阳围解，来歙终于盼来了他们朝思暮想的增援大军。光武帝入城，亲切地加以慰抚，大摆洒宴，庆功祝捷。为表彰来歙的大功，让他“班坐绝席，在诸将之右”，并赐其妻缣一千匹。
为加速敌方的瓦解，光武帝命王遵（原是隗嚣大将，先已主动归附）写信劝说隗嚣的大将牛邯投降。王遵与牛邯素有深交，知道他心中早有归汉之意。牛邯得书后，投归洛阳。光武帝立即拜他为太中大夫。这样隗嚣的大将十三人，属县十六，众十余万，“皆降”。
隗嚣退回西城之后，令李育、田弁（公孙述派来援助攻略阳的二员大将）退守上邦（甘肃天水市西南），又令王元再次入蜀求援，准备顽抗。光武帝对他再次招降，亲自手书对他说：“若束手自诣，父子相见，保无它也。高皇帝云：“（田）横来，大者王，小者侯。一若遂欲为黥布者，亦自任也”。隗嚣接书后，毫无降意。光武帝下令杀其质子隗恂，并命令吴汉与岑彭围困西城，耿弇与盖延攻击上邦，车驾还亲临前线督战。
激烈的战斗又持续数月，正在这时，从京师传来一紧急军情。颍川盗贼寇没属县，河东守及守兵皆叛，京师骚动。光武帝接报大惊。八月，从上邽晨夜东驰。九月，到达洛阳，未及喘息，即亲率兵赴颍川镇压。这样一来，对隗嚣的攻势受到牵制，军心也发生动摇。光武帝离开上邦前，曾一再告诫吴汉说：“诸郡甲卒但坐费粮食，若有逃亡，则沮败众心，宜悉罢之”。吴汉没有遵照这一嘱咐去做，只是一味发动进攻，结果，粮食越来越少，将士更加疲劳，逃亡者果然一天比一天多，士气愈益低落。恰在这时，隗将王元，行巡、周宗从蜀中带五千余名救兵突然赶到，他们居高临下，鼓噪呐喊，向城外守军发起猛烈进攻。吴汉等军毫无防备，来不及列阵抵抗，被冲得七零八落。王元等乘机杀入城中，保护隗嚣突围退守冀城（甘肃天水西）。吴汉众军粮尽，无法再进，只好撤军回长安。“于是安定、北地、天水、陇西复反为嚣”。这时只有祭遵一军留在湃坚守，保住了一个据点。有鉴于这次惨败的教训，光武帝接受来歙的建议，转运大批粮食，屯积于济。
建武九年（公元33年）到十年，是隗嚣最后复灭的阶段。尽管他一度反击得胜，但大局终究难以收拾。颍川迅速平定，光武帝挥师重来，大军再度压境。更为严重的是，由于连年战争，隗嚣所部粮食奇缺。九年正月，隗嚣又病又饿，“恚愤而死”。其子隗纯被王元、周宗等立为王，不过，前景暗淡。
这年八月，光武帝派来歙冯异以及耿弇、盖延、马成、刘尚五将军再次入天水讨伐隗纯。公孙述又派赵匡、田弁帮助隗纯对抗。建武十年（公元34年），赵匡、田弁败死。冯异等军进围冀城，不克，转攻落门（甘肃甘谷县西）。八月，光武帝再次西幸长安，车驾又临济城，指挥诸将进攻。当时，隗嚣将离峻拥兵固守高平第一，攻了一年始终无法攻克。光武帝派寇恂去劝降：“今为吾行也。若峻不即降，引耿弇等五营击之”。寇恂带着玺书出使高平第一，以极其果敢的手段，斩杀前来接待的高峻的军师皇甫文，终于逼降高峻。诸将在拜贺之余，请教其中的奥妙，寇恂说，当时高峻派军师皇甫文来见我，皇甫文是高峻的心腹，又是为高峻出谋划策的人物。见面时，我看见他辞礼不屈，态度强硬，便知道他定无投降之意。假如不乘机杀死他，那么他的计策必为高峻采纳，招降无望；杀死他，高峻则会心惊胆战，最后只能投降了。从这件事可以看到，寇恂有极其出色的智勇，同时也说明光武帝用人实有独到之处。
建武十年（公元34年）十月，来歙会同耿弇、盖延诸将攻破落门。周宗、行巡、苟宇、赵恢等一看大势已去，捆住隗纯投降。王元不降，投入蜀地归附公孙述。光武帝考虑到投降的几个人都是西州强宗大姓，留在原地容易生变，便把周宗、赵恢及诸隗氏迁徙到京师以东，隗纯和行巡、苟宇等押送到弘农一带。至此，关西最大的割据势力又告复灭。来歙率盖延奉命继续进击金城、陇西的先零羌等，大破之。又开仓放粮赈济饥乏的百姓。
光武帝对隗嚣的战争，从建武六年四月到建武十年十月，整整历时四年半时间。在扫平各种割据势力的斗争中，这是最长的一次，而且中间曾出现过较大的反复。这是因为隗嚣势力地处西垂，形势险要；士马强壮，兵民习战，而且在更始政乱，隗嚣能亡归天水，据地自守，也还有其原因。当关中战乱不休的情况下，这里成了关中百姓的避难之所，有了立足的地方。这时候他“谦恭爱士”，对来投奔的各种人士，“倾心引接为布衣交。”于是，一些智士名流，纷纷前来攀附，如范逡、郑兴、马援、申屠刚、杜林、王遵、班彪等等（他们中间，有许多后来成为光武帝的得力助手），隗嚣对他们一般地说是加以信任、重用的。比如他对马援就十分敬重，“与决筹策”，甚至同床共卧，促膝谈心。而且，隗嚣对这些智士名流的去就，也不过分勉强，一般听其自便。隗嚣不仅因此而名震关西，“闻于山东”而且，也紧紧笼络住一些效力者。隗嚣决心割据一方，还由于他错误地总结了与更始政权的关系。先前归附更始帝后，差点掉脑袋，为此，他说：“今即有所主，便相系属，一旦拘制，自令失柄，后有危殆，虽悔莫及。”他认为更始政权起而复灭，是“一姓不再兴之效，“即是说，汉室再无复兴的希望。所以，他认为应当各据土宇，“高可以为六国，下不失为尉佗”。同时，他过高地估计了自己的有利条件。上述种种，是以极其狭隘的一己之私，不顾生灵涂炭，置一统大业于不顾的庸人之念。而这是逆乎历史发展之潮流的，内部必然会呈日益瓦解之势。
在对隗嚣的战争中，还有一个政治武装集团起着重要作用，这就是占据河西（甘肃河西走廊和湟水一带）的窦融势力。光武帝争取了他，对最终击败隗嚣，具有重要意义。
窦融，扶风平陵人。其七世祖窦广国是汉文帝皇后的弟弟。在汉宣帝时他的高祖父，从常山迁徙到这里。窦融父母早逝，王莽居慑时，他任强孥将军司马，随同王邑等镇压翟义起义，以军功封建武男。家住长安，“出入贵戚，连结闾里豪杰，以任侠为名”。莽末各地起义爆发，他又随王匡东向镇压汉军，被拜为伏波将军。可见，世代官僚出身的窦融，与王莽政权是毫无芥蒂的。
王莽垮台后，他投降更始政权大司马赵萌，任为校尉。又准备推荐他担任巨鹿太守，他却不愿意去。他的家族，累世在河西。其高祖父曾任张掖太守，从祖父为护羌校尉，从弟亦为武威太守，熟悉这一带的风土人情，加上河西一带物产丰富，带河以为固，旦缓急，杜绝河津，足以自守”。基子此，他天天跑去恳求更始帝的权臣赵萌，以便回河西任职。结果更始帝任命他为张掖属国都尉（张掖属国有精兵万骑），窦融马上回家整顿行装，告别亲友，日夜兼程奔赴河西就任。
来到张掖以后，他千方百计“抚结雄杰，怀辑羌虏”，在河西一带站住了脚跟。当时的酒泉太守梁统、金城太守库钧、张掖都尉史苞、酒泉都尉竺曾、敦煌都尉辛肜，都是当地很有影响的人物，窦融尽力和他们交结。更始政权失败后，窦融召集大家在一起商议，确定今后的动向。他说“权钧力齐，复无以相率，当推一人为大将军，共全五郡，观时变动。”他的主张，得到大家的赞同，并一致推举他“行河西五郡大将军事。”原武威太守马期、张掖太守任仲，不愿意参加声明弃职离去。于是，分别由梁统出任武威太守，史苞为张掖太守，竺曾为酒泉太守，辛肜为敦煌太守，库钧为金城太守。窦融仍居张掖属国，兼任都尉职如故，他还设置从事监察五郡。这样，一个保境自守的政治军事集团形成了。
当时，东方动荡不安，而河西五郡在窦融的治理下。为政宽和，上下相亲，“晏然富殖”，保证了生产的正常进行。他还“修兵马，习战射，明烽燧之警”，加强边境的戒备。当羌胡来侵犯时，他亲自带兵和五郡互相救援，“皆如符要”。北方的匈奴看到这一情况，也很少敢于贸然南下侵扰。由于政平民和，不仅羌胡震服亲附，连安定、北地、上郡流人避凶饥者，也是“归之不绝”。
这一势力地处隗嚣的西北，举足轻重。后来，隗嚣表示臣属光武帝，称建武年号，窦融便从隗嚣那里接受正朔，态度十分明确。由于隗嚣实际图谋割据，并派辩士张玄前来进行游说，使形势变得复杂起来了。他不得不召集各地豪杰和诸郡太守一起商议。会上议论纷纷，意见不一，但主张归附光武帝的意见逐渐占上风，窦融最终“决策东向”。
窦融的决心跟光武帝对他的笼络争取很有关系。最初，光武帝已听说河西完富，而且地接陇、蜀，十分重要，常常想到要争取他们，以对付隗嚣和公孙述。建武五年（公元29年）四月，他派使节出使河西，正好，在路上碰到了窦融的长史刘钧，他带着窦融给光武帝的书信及奉献的名马，正准备上洛阳。双方使者相见，便一起来到洛阳。光武帝听说刘钧到来，不禁喜出望外。他赶紧接见、款待。留数日，请他带回给窦融的亲笔御书：“长史所奉书献马悉至，深知厚意。今益州有公孙子阳。（即公孙述字），天水有隗将军，方蜀汉相攻，权在将军，举足左右，便有轻重。以此言之，欲相厚岂有量哉！”信中并提出：“王者迭兴，千载一会。欲遂立桓、文（即春秋时的齐桓公、晋文公称霸之事），辅微国，当勉卒功业；欲三分鼎足，连衡合从，亦宜以时定。”光武帝的意思是：要么归附自己，相待必然丰厚；要么三分鼎足。实际上是委婉地警告他不要耍两面政策，不要效法尉佗。窦融吃惊不已，他想不到光武帝会判断出有人（即张玄）向他提出尉佗之说。觉得他真是“明见万里之外，网罗张立之情”，实在令人佩服。书信内容一传出，“河西咸惊”，窦融知道光武帝对他尚有疑虑，便再派刘钧到洛阳上书说：“臣融虽无识，犹知利害之际，顺逆之分。岂可背真旧之主，事奸伪之人；废忠贞之节，为倾复之事；弃已成之基，求无冀之利。一此三者虽问狂夫，犹知去就，而臣独何用心”！为了进一步表白自己，他又派胞弟窦友到洛阳，准备“口陈区区”。窦友到高平，恰逢隗嚣反叛，道路断绝，只好返回，另派司马席封绕道到洛阳上书。光武帝再派席封返回，对窦融兄弟表示关怀和安慰。先前，已拜窦融为凉州牧。
窦融知道光武帝的忧虑是在隗嚣。为了让他放心，便手书责备隗嚣。在致隗嚣的信中指出：“自起兵以来，转相攻击，城廓皆为丘墟，今其存者，非锋刃之余，则流亡之孤。迄今伤痍之体未愈，哭泣之声尚闻……幼孤将复流离，其为悲痛，尤足愍伤，言之可为酸鼻！庸人且犹不忍，况仁者乎？”这封信表明了他的立场、态度，又是他审时度势的明智之处。紧接着，窦融和五郡太守共同部勒兵马，上书光武帝请示夹击隗嚣的日期。
对窦融的上述举动，光武帝十分欣慰，大家赞赏。马上下诏赐给他外属图以及《外戚世家》、《魏其侯列传》等书，还写信和他叙家谱，认外亲。并称赞他写给隗嚣的信，认为内容“痛入骨髓，畔臣见之，当股慓惭愧，忠臣则酸鼻流涕，义士则旷若发矇，非忠孝悫诚，孰能如此！”这时，光武帝还一再告诫窦融不要听信来自隗嚣或京师百僚的挑拨和谣言。并让他做好准备，等待出师的时间。
隗嚣看到窦融已被光武帝争取过去，又惊又怒，为避免遭到光武帝和窦融从东西两面夹击的不利形势，便派人去贿赂收买先零羌首领封何等，共同结盟，牵制窦融。窦融利用机会，主动向封何发起攻击，斩首千余级，缴获牛马万头，谷数万斛。他并还乘胜沿河大展军威。由于光武帝大军尚未到，他们又退回河西。这次出击，标志着窦融在行动上与隗嚣的决裂。
光武帝看到窦融的立场确实鲜明，便下诏给右扶风地方官吏，派人去整修窦融父亲的陵墓，祠以太牢。又多次派出轻骑，专门给窦融送去各地的珍贵物产，精细食品等。这样，窦融等人归附的决心更大了。他们派人刺杀了隗嚣的使者张玄，又把以前隗嚣送来的将军印绶统统废弃。从此，窦融与隗嚣的关系完全断绝。
建武七年（公元31年）八月，隗嚣进攻安定，光武帝准备亲征，他和窦融事先约好出师的日期。后遇暴雨，道路阻断，双方无法会师。第二年闰四月，光武帝再次亲征，率领大军来到高平第一。窦融也率领五郡太守以及羌族小月氏等，共步骑数万，辎重五千余辆，赶来会合。两路大军南下向隗嚣发动进攻，加速了这一割据势力的复灭。
对隗战争结束后，光武帝十分赞赏，下诏以安丰、阳泉、蓼、安风四县封他为安丰侯。他手下的主要将帅竺曾、梁统、史苞、库钧、辛肜等，也都得到封侯的奖赏。为表示对他们的信任，仍让他们返回原地镇守。陇、蜀平后才召回京师。光武帝有效地争取了窦融，对推进统一进程起了重要作用。