自安史之乱以来，西北的精兵猛将多调入中原参加平叛战争，而留下的多老弱病残，不堪战斗，吐蕃遂乘虚而入，几年间，西北各州相继沦陷，而且吐蕃势力还渐向内地延伸。因此，在平定安史之乱后，唐廷又面临着边患问题。在平叛中立下汗马功劳的郭子仪已近古稀之年，又马不停蹄，投入了抵御边患的战斗中。
广德元年（763）四月，叛首史朝义刚传首京师，被置于闲散之地的郭子仪屡次向代宗奏言：“吐蕃、党项不可忽，宜早为之备。”这位老将军已经洞察出吐蕃、党项等对唐朝的严重威胁，再三提请代宗予以高度重视。七月，吐蕃军大举进攻，边将频频告急，大宦官程元振皆扣压不报，代宗一无所知。到了十月，吐蕃军进犯泾州，刺史高晖举城投降，又为吐蕃作向导，因此吐蕃军很快下邠州，进至奉天（今陕西乾县）、武功，京师震动。代宗这才知道吐蕃军已逼近京畿，急忙命雍王李适为关内元帅，郭子仪为副元帅，并火速出镇凤翔，以抵御吐蕃。
时郭子仪闲废日久，手下部曲离散，至此召募，仅有二十骑。刚行至咸阳，吐蕃会同吐谷浑、党项、氐、羌等二十余万人，弥漫数十里，已从司竹园（今陕西周至）渡过渭水，循山东进。郭子仪兵马甚少，无法应敌，急使判官中书舍人王延昌入奏，请增加兵马，但却遭程元振拒绝。
代宗方调兵遣将，吐蕃军已过便桥（今陕西咸阳西南），措手不及，便仓皇逃往陕州，六军逃散。郭子仪急忙从咸阳回长安，及至长安，代宗已渡过浐水。时射生将王献忠叛唐，率四百骑兵进入长安，胁迫丰王李珙等十王西降吐蕃。至城西开远门时恰遇郭子仪，郭子仪责备了丰王之后，便派人将丰王一行押送到代宗处。
吐蕃军进入长安，立广武王李承宏为帝。郭子仪循南山至商州（今陕西商县），收得武关防兵及六军散卒四千人，军势渐振。代宗恐吐蕃军东出潼关，命他赴陕州。子仪上表说：“臣不收京城无以见陛下，若出兵蓝田，虏必不敢东向。”随即命左羽林大将军长孙全绪率二百骑兵出蓝田以观察吐蕃情况。全绪与前光禄卿殷仲卿率守蓝田兵千余人渡过浐水，吐蕃一时不知虚实，有些畏惧。全绪又使射生将王甫入城纠集数百少年，夜间在朱雀街击鼓呐喊，吐蕃军遂惊惶逃出。吐蕃军占领长安仅十三天。代宗以郭子仪为西京留守。
自代宗狼狈东逃，百官都归咎于程元振，谏官频论此事。程元振心里害怕，又以郭子仪新立大功，不想还京，劝说代宗以洛阳为都。代宗应允，迁都的诏书已颁下数日，郭子仪闻知后，迅即上表论奏此事，认为长安地势险要，东都久陷于叛军，残破不堪，表示愿练兵御敌，再造邦家。代宗阅完奏表，感动流泪，对侍臣说：“子仪用心，真社稷臣也。可亟还京师。”十一月，代宗驾还长安宫，郭子仪伏地请罪，代宗停车慰劳他说：“朕用卿不早，故及于此。”遂赐以铁券，并图子仪像于凌烟阁。
在平定安史之乱中，唐廷于各地多置节度使以制要冲之地。郭子仪认为现在平叛战争已经结束，而诸道节度使仍拥有重兵，“耗蠹百姓”，且易于割据称雄，于朝廷不利，遂上表请罢免诸道节度使。为使这项工作能顺利进行，请首先从他自身开始。广德二年（764）六月，罢免了郭子仪河中节度使的职务，子仪又请解除自己的关内副元帅之职，代宗未能同意。尽管郭子仪率先请罢免自己兼任的河中节度使职务，但由于当时藩镇割据的局面已基本形成，阻力很大，此事也就不了了之。
仆固怀恩在平定安史之乱中战功卓著，但由于各种矛盾的斗争，最终走上了叛唐的道路。并勾结回纥、吐蕃军进攻东都。代宗召问郭子仪御敌方略，子仪胸有成竹地说：“怀恩勇而少恩，士心不附，所以能入寇者，因思归之士耳。怀恩本臣偏裨，其麾下皆臣部曲，必不忍以锋刃相向，以此知其无能也。”代宗遂命郭子仪出镇奉天御敌。十月，回纥与吐蕃军进逼奉天，诸将请战，子仪不同意，他说：“敌军深入吾地，利于速战，吾坚壁以待之，彼以吾为怯，必不戒，乃可破也。若遽战而不利，则众心离矣。敢言战者斩！”第二天夜里，子仪于乾陵之南布阵。翌日未明，敌军大队人马赶到，原以为郭子仪毫无准备，欲袭击奉天，忽见大军阵列，一时惊慌失措，遂不战而退。子仪使裨将李怀光率五千骑兵追击。敌军至邠州，又攻不下，于是便渡过泾水而逃。十二月，代宗加授郭子仪为尚书令，子仪以太宗曾任此官，坚决推辞不受。不久还镇河中。
永泰元年（765）九月，仆固怀恩假称代宗晏驾，郭子仪也死，再次勾引回纥、吐蕃、吐谷浑、党项、奴剌等率三十万大军深入唐朝内地，在掳掠了泾州、邠州后进入礼泉（今陕西礼泉北）、奉天县境。唐代宗即忙命郭子仪屯兵泾阳（今属陕西），并亲自率兵驻扎于苑中。
郭子仪奉命进驻泾阳，兵将才一万人。刚到泾阳，回纥、吐蕃数十万骑兵已经从四方云合，把泾阳城围困起来。在强敌面前，郭子仪沉着镇静，一面使部将李国臣、高升、魏楚玉、陈回光、朱元琮各当一面，而自己率甲骑二千人出入于阵中。回纥原以为郭子仪去世，代宗晏驾，才与吐蕃军联合进犯。至此听说郭子仪健在，知道上了仆固怀恩的当。郭子仪派使者告谕回纥首领说：“昔回纥涉万里，勘大憝，助复二京，我与若等休戚同之，今乃弃旧好，助叛臣，一何愚！彼背主弃亲，于回纥何有？”回纥首领动心，欲面见子仪，子仪将往，左右劝谏说，戎狄不讲信用，不可深入虎穴。子仪为了社稷安全，已将自己的安危置之度外，对大家说：“虏众数十倍，今力不敌，吾将示以至诚。”左右请以铁骑五百护行，子仪又不答应，只以数十骑相随前往。回纥军见郭子仪走近，个个剑拔弩张。子仪摘下头盔，面见回纥首领，对他说：“诸君同艰难久矣，何忽亡忠谊而至是耶？”回纥兵皆放下兵器，下马而拜。子仪又与首领共同饮酒，赠送锦彩联欢，誓结友好。子仪还乘机劝他们说：“吐蕃本吾舅甥国，无负而来，弃亲也。马牛被数百里，公等若倒戈乘之，若俯取一芥，是谓天赐，不可失。且逐戎得利，与我继好，不两善乎？”回纥首领应允了。吐蕃军见郭子仪独与回纥相来往，心中猜疑，遂连夜退走。郭子仪先派部将白元光与回纥军追击，自己率大军继之而行，在灵台西原（今甘肃泾川境）击败吐蕃军。郭子仪冒险与回纥首领面晤，以诚相待，使回纥军反戈一击，大破吐蕃军，化险为夷，为保卫唐朝的安全再建大功，加实封二百户。