李斯灭六国的第二个战略目标是赵国。
战国后期，赵国是秦国对外进行兼并战争中唯一的强敌，是山东六国中唯一有能力单独与秦国在军事上相抗衡的军事强国。正如《战国策·赵策三》所载当时人的评论，说赵国“尝抑强齐四十余年，而秦不能得所欲”。
李斯负责统一战争方略谋划的时候，赵国孝成王已死，新即位的是悼襄王（前244—前236年），其军事股肱是廉颇与李牧。李斯先是设计阻止了廉颇的复出。
廉颇本是赵国人，著名军事家，早在赵惠文王时，曾率师伐齐，攻取齐国阳晋，接着又两次打败齐军，夺取齐国几（地名）地。在对魏战争中，夺得魏国防陵、安阳；在对秦战争中，一度挫败过秦军，长平之战中，若不是赵人中反间之计，战争结局尚难预料；在对燕战争中，他打败过燕将栗腹和卿秦。廉颇的赫赫战功，使他名震诸侯，赵王封他为信平侯，假相国。但是公元前244年，赵悼襄王即位后，不知什么原因，竟以乐乘取代廉颇。廉颇本来脾气暴躁，一怒之下竟发兵攻打乐乘，然后负气出走到了魏国。
廉颇去魏国后，秦国趁机加大了对赵的军事进攻力度，赵国缺乏良将，多次被秦军打败，悼襄王于是准备重新起用廉颇。而廉颇当时在魏国也很不得志，很想回国报效赵王。显然廉颇复出对秦国是不利的，李斯得知消息后，立即派间谍出使赵国，阻止廉颇复出。
一天，李斯找到善于谋略和外交辞令的顿弱，对他说：“先生外交才华颇具盛名，今特派先生出使赵国，不知先生意下如何？”
顿弱说：“食国家之禄，理当为国家效力，我愿受命而行。”
李斯说：“既然如此，先生到魏后只要深察细访赵国贤官失职者，小过被刑者，宠嬖贪财者，屈在下位不得重用者，想因败丧而展己才能者，反复变诈常持两端者，一旦发现这种人，先生可用重金收买，以便探知赵国内情，离间赵国君臣，阻止廉颇复出。”
顿弱受命到赵后，即按李斯提出的间谍战原理四处打听可以为间的赵国官僚。不久，他发现现任赵王宠臣郭开是廉颇的仇家，无疑这是阻止廉颇复出的突破口。顿弱在一天晚上，拜访了郭开。他对郭开说：“敝人所以不远千里而至君府，不是有要事要求您帮助，而是为君身家性命而来。”
顿弱开口便是危言耸听，郭开莫名其妙，说：“臣虽不才，但深受国君宠幸，君何出此言？”
顿弱说：“君身为赵王宠臣，却不知赵王欲重新使用廉颇吗？假如廉颇复出，试想君将置身何地。”
郭开说：“君所言之事，臣自然知道，只是没有办法对付。君既言及此事，想来定有高见？”
顿弱说：“廉颇也是我的仇人，让我出钱，君来出力，共同消灭这个仇人行吗？”
郭开大喜过望，于是一场阻止陷害廉颇的权钱交易便宣告达成。几天后，郭开得知赵王将派人到魏国考察廉颇是否身体健康，以便决定他的命运前途。郭开于是用从顿弱那里得来的钱财，贿赂使者，请他们在赵王面前说廉颇的坏话。
使者到魏后，廉颇当着使者的面，一顿饭吃了一斗米，十斤牛肉，接着披甲上马，策马跳跃，表示烈士暮年，壮心不已。可使者回来后，却报告赵王说：“廉将军虽然年事已高，但吃白饭却丝毫不减当年，依旧一饭斗米，牛肉十斤，不过，他与小臣共坐片刻，就要上好几次厕所。”赵王以此认定廉颇已老不中用了，于是不召廉颇入赵。廉颇久盼赵王诏书不至，心灰意冷，晚年，迁居于楚，竟老死于寿春。
一代名将，在李斯谋划的间谍计谋之下，竟报国无门，客死他乡，无不令人扼腕浩叹，故南宋词人辛弃疾在其《念奴娇·京口北固亭怀古》中写道：“凭谁问，廉颇老矣，尚能饭否！”语中流露出对廉颇的无限同情与哀伤！
秦国灭韩以后，秦王嬴政在咸阳宫举行军事会议。内史腾首先提出乘灭韩余威，一举灭魏。他说：“魏都大梁距韩都新郑160里，近在咫尺，并且韩降，魏国在新密（河南密县）、荥泽（河南郑州西北）间的长城已为秦国占有，应进兵囿中（河南中牟），兵临大梁城下，一举灭魏。”秦王问李斯意下如何，李斯答道：“魏在前年割丽邑，向秦表示臣服。秦灭韩，魏未敢发一卒相救，攻之无名。况魏西部长城虽破，但大梁周围大沟、梁沟、鸿沟盘绕。魏沿各水堤岸高筑壁垒，广置亭障，并且南有逢泽，西有圃田泽，皆积水难行。因此，进攻大梁恐非1年能克。魏南邻楚，北近赵，若大梁旷日持久不能拔，赵、楚援军会于大梁，将奈何，故臣以为不如攻赵。魏已臣服于秦，必不敢北援邯郸；再令人携重金出使齐、楚，贿其用事之臣，使其不为赵援，这样，强赵已成孤赵，可派重兵而取之。赵亡，则依次进军燕、楚，关东诸侯就可指日而下了。”顿弱、姚贾等大臣俱皆称善，秦王大喜道：“廷尉统筹全局，甚合寡人之意。”
秦王嬴政十八年（前229年）春天，将军王翦从上郡（今陕西延安一带）率秦兵经晋阳（今山西太原）进攻太行山的要塞井陉（今河北石家庄西）。王翦率大军到了井陉，赵国大将武安君李牧早已派兵驻守，放眼望去。但见赵军凭险筑垒，络绎不绝，犹如铜墙铁壁。王翦多次组织进攻都未得手，并且死了不少人马。
李牧自从大败秦将桓齮，晋升相国封武安君，掌大将军印。这次王翦进攻井陉，虽然采取了很多进攻方式，无奈李牧熟于韬略随机应变，总是得不了便宜。从阳春到盛夏，经过秋、冬，又到第二年春天，王翦正在作新的战斗部署，忽然斥候报道：“晋阳百姓叛乱，我军后方变通已被切断。”
晋阳在并陉西面，原是赵国的太原郡治所。晋阳世代属赵，自从秦军占领晋阳，百姓日夜思赵。李牧在井陉与王翦对垒，屡挫秦军，就使人去晋阳发动百姓叛秦。晋阳如旱天得雨，立即响应，人们拿起戈矛剑刀，组织起武装，一方面攻打晋阳秦国官府，另一方面切断王翦后方交通。王翦听说后方交通被切断，只得分兵沿途驻守，并向秦王报告军情，请秦王速发援兵。
秦王嬴政接到王翦的军情报告，大惊，急与李斯商量。李斯道：“兵不在多，主要在于将领，井陉秦军兵数已经超过赵军甚多，之所以不能取胜，在于赵将李牧熟于韬略，善于用兵。李牧不除，恐怕胜败难料。”秦王嬴政急问如何除掉李牧。李斯道：“顿弱熟悉赵国情况，可令顿弱前往王翦营中出谋划策。”
顿弱见了王翦说：“李牧是赵国名将，他一向镇守北方，曾经打败过东胡、林胡，歼灭匈奴十多万人。吓得匈奴十几年不敢靠近赵国边界。咱们虽然在中原打一些胜仗，但是要想打败匈奴还不可能。将军未必胜过匈奴领袖单于，怎么能战胜李牧呢？我想将军不如先跟李牧通通信，叫两国的使者能够彼此来往，商议商议讲和的事，这样我就有办法了。”王翦听了顿弱的话，就打发使者到赵国的兵营提议讲和，李牧也派人去接头。就这样有时候谈谈，有时候打打，把战争拖下去了。
顿弱故伎重施，再用重金收买郭开，又通过郭开的关系收买了另一宠臣韩仓。此外，顿弱还打听到赵王迁的母亲是娼伎出身，她利用悼襄王宠爱的机会，怂恿悼襄王废掉了原太子嘉，另立己子迁为太子。顿弱将情况报告李斯后，李斯立即指示顿弱从赵王迁母亲入手，离间李牧与赵王的关系，并派出使者源源不断地向顿弱提供财物。
顿弱在李斯策划下，经郭开引见，不久即见到了赵王迁之母后，说：“太后即将有杀身之祸，您可曾知道？”
顿弱开口又是危言耸听，太后当然是莫名其妙，说：“老妇贵为太后，富有赵国，何来杀身之祸呢？先生言重了！”
顿弱说：“人有旦夕祸福，天有不测风云。我从秦赵前线经过，私下里听到将领们议论太后以前身世，说什么太后先前只不过是邯郸歌女，还说什么今赵王之位是故太子嘉的，只是先大王宠爱太后，才有废嫡立庶之事。这些捕风捉影的话，我固然不信，但将领们既然这么说总不会是空穴来风。我看现在拥有兵权的将帅对赵王和太后都怀有二心，迟早会要投降秦国，或者推翻太后和大王，拥立公子嘉为王，因此，我预言太后有杀身之祸。”
前线将领竟然私下里议论赵王及太后私事，这是对国君、太后大不敬的行为，况且太后一直对自己的过去讳莫如深，如今竟有人在军队中散布自己的桃色绯闻，这使她有失国母身份，太后决定狠狠地整治一下那些胆敢放肆的前线将领。
郭开、韩仓在赵王身边说：“李牧这个人数有战功，常常不把大臣们放在眼里，甚至大王设酒赏赐时，他都暗藏匕首，准备随时刺杀大王。”
赵王不信，说：“寡人对李牧一向不薄，他为什么要杀寡人呢？”
郭开、韩仓说：“先王在位时，很器重李牧，曾有意让李牧辅助故太子嘉，李牧是故太子嘉的同党，他之所以想行刺大王，无非是想拥立太子嘉为王。”
赵王一听，不禁为之一怔，他突然想起李牧举手作拱时，袖中总是有件硬邦邦的东西，这东西是匕首也未可知，然而怀疑毕竟是怀疑，况且前线吃紧，国家正是用人之际，不便被几个宠臣的话所蛊惑，赵王不信郭开、韩仓之言。
一天，赵王回到后宫，把几天来前方战报报告给母后。这几天李牧进展顺利，赵王很高兴，兴致勃勃地介绍完情况后，赵王给母后请安道：“国家赖母后之福，将帅同心，定能大克秦师。”
谁知太后听了赵王的汇报和祝福后，并没有丝毫高兴劲，赵王知道其中必有委曲，于是反复再三，探知缘由。太后终于说：“儿啊！你我母子如今命若游丝，皆悬他人之手，还高兴什么？”
赵王惊愕地问：“母后言重了，儿臣身为赵国之主，操生杀之柄，执命运之枢，怎么又命悬他人之手？”
太后说：“李牧统兵在外，而且为臣不敬，我看他迟早会投降秦国，或者干出不逊的事！”说完后，又将顿弱的话转述了一遍。
赵王听了母后的话，再回想起郭开、韩仓之言，赵王终于相信李牧有反叛之心，于是急派宗室赵葱到前线取代李牧。
李牧一听，叹口气道：“我一向替乐毅、廉颇伤心，说他们为赵将不终，想不到今天也轮到我身上了。”他便连夜换了身便衣逃走了。郭开和赵葱还不愿放过李牧，就派武士四处搜查。李牧离了军营，一个人逃到一片荒山郊野，一个姑娘正在牧羊。姑娘见他身材雄伟，三缕胡须，相貌堂堂，问道：“听说武安君为奸人陷害，逃跑在外，想你就是武安君吧！”李牧恐怕泄露消息连说“不是”，就想走开。姑娘道：“不必害怕，我的父亲在朝做官清正，为奸臣郭开陷害，我逃到这里牧羊度日为生，岂能加害于你？”说着，把李牧让进草屋，煮茶招待。这样姑娘、李牧便结了婚。姑娘美丽贤淑，他们男耕女织，生活过得很好。不料不到两个月，便被郭开、赵葱一伙查了出来。在一个夜间，趁李牧、姑娘熟睡的时候，郭开、赵葱指使一伙凶徒扑到屋内把李牧杀害，姑娘也自杀身死。
李牧待士兵很好，士兵也对他非常尊敬、拥护。郭开与赵葱杀害了李牧，士兵极为愤恨，怎么也不听赵葱的命令。赵葱没有办法，就假装下令搜查暗杀李牧的凶手，还嚷嚷着要重重惩办。凶手闻风而逃，早跑到大营里向赵葱领赏去了。闹到最后，说是没有拿到凶手。人们知道是个骗局，气愤更增强了，军心也涣散了。
李牧的死为秦国灭赵扫清了道路。
赵葱代替李牧为将，将李牧杀死，军心民心更加混乱。加上赵葱不善指挥，在李牧死后仅仅3个月，王翦便攻下井陉，大破赵葱军。接着，围困邯郸。郭开为了向秦国讨好，劝赵王迁投降。他对赵王又劝又吓，把赵主迁弄得没了主意，只得任他摆布。于是，郭开领着赵王迁带着赵国的图籍，向秦军投降了。
赵王迁的哥哥公子嘉比赵王迁有志气。他听说赵王投降秦军，便带领宗族数百人逃至代郡（今河北、山西北部的雁门，蔚县一带）自立为代王，代王自知兵力单薄，与东面的燕国联合，共同抗秦，但已无济于事了。
赵王迁的投降，标志着李斯统一六国的第二个战略目标已经基本实现。
秦灭六国的第三个战略目标是燕国。荆轲刺秦王是秦灭燕国过程中的一支悲壮的插曲。公元前230年秦军攻入韩都，俘虏韩王安，接着又发兵攻赵，兵临易水，对燕国构成直接的严重威胁，燕国危在旦夕。
危亡关头，燕太子丹派荆轲入秦刺杀秦王嬴政，于是引出了一段荆轲刺秦王的悲壮故事。
秦王嬴政二十年（前227年）九月的一天，李斯黎明即便起床，他洗漱毕，穿好朝服，就乘车去到咸阳宫。因为这天燕国的使臣荆轲与副使秦舞阳代表燕国向秦国表示臣服，并带来割给秦国的督亢地区的地图与秦王的仇人樊於期的头颅。秦王很高兴，决定亲自接见燕国的使臣，并举行盛大仪式。李斯作为用事大臣，要在事前安排仪式的程序与接见的侍卫工作。
太阳高照咸阳宫殿脊的时候，咸阳宫响起了一阵雄浑和谐的音乐，这是仪式举行前的庆贺，也是告诉人们仪式即将开始。按照秦国的规定，除了保卫秦王的郎中拿着兵器侍立殿下外，大臣上殿及秦王周围的侍从均不得携带兵器，这是为了秦王的安全。所以宫殿上显得肃静安详、秩序井然。
秦王嬴政端坐在王位上，文武官员们都穿着整齐的朝服，宫人们排着整齐的仪仗队侍立两侧，秦王神采奕奕，满脸笑容。
秦王嬴政吩咐内侍臣：
“传燕国使臣上殿！”
荆轲捧着樊於期的头颅匣，秦舞阳捧着地图匣，走向秦王嬴政在宫殿的台阶下。荆轲和秦舞阳这次出使秦国，并不是真的向秦国表示臣服和对秦献督亢地图及樊於期头颅，而是事前经过周密计划，借机刺杀秦王。
刺杀秦王的主谋是燕国的太子丹，最初他在秦国为人质，受到秦王嬴政的虐待，后来在别人的帮助下逃回燕国。见秦王灭掉韩赵，危及燕国，便礼贤下士，搜集贤能，设法对付秦王。剑客荆轲与秦舞阳受到太子丹的厚待，愿以死相报，准备用袭击的办法迫使秦王尽归六国侵地。但是要劫持秦王，就必须让秦王接见，要让秦王接见，就必须有使秦王相信的东西。
樊於期原是秦国将军，因为得罪了秦王嬴政逃到燕国，父母宗族尽被秦国杀戮，并且秦王嬴政下令捕杀樊於期。为了荆轲刺杀秦王成功，他甘愿自刎而死，让荆轲把自己的头颅带去，这样荆轲和秦舞阳便带着樊於期的头颅和燕国的督亢地图到达了秦国。
荆轲与秦舞阳从秦王的宫殿阶下捧着樊於期的头颅木匣与督亢地图拾阶而上。在这立刻就要爆发残酷搏斗的生死关头，秦舞阳不由得脸色大变，豆大的汗珠禁不住往下流。秦王及群臣感觉异常，就令秦舞阳不要进前。荆轲回头对秦舞阳一笑，走上前向秦王谢罪说：“他是北方没有开化的粗人，从来没有见过像你这样叱咤风云的天子，因此他害怕了，希望大王稍许宽容些，让他在大王面前完成使命。”
秦王嬴政说：“哈哈……你很会讲话，把头颅献上。”
秦王嬴政一看，果然是樊於期的头颅，遂令荆轲再把督亢地图送上。荆轲接过秦舞阳捧的地图，独自一人从容自若地走上大殿，向秦王嬴政献上地图。
秦王嬴政为防备刺客，防范甚严，使者进殿一律不许佩戴武器。荆轲在地图中早已卷好一把匕首。这把匕首是太子丹花重金从赵国徐夫人手里购来的，并且让工匠用毒药煨淬过，只要划破皮肤流出血丝，无不立即死亡。
荆轲捧上地图，慢慢打开让秦王观看。这时，地图里忽然现出一把光芒四射的匕首，荆轲左手揪住秦王的袖子，右手握住匕首就向秦王刺来。秦王嬴政大吃一惊，纵身一跳，袖子被撕掉一块，躲开匕首。荆轲也纵身一跳逼了过来。秦王嬴政急忙借柱子躲避，两人便围绕柱子旋转起来。由于事发仓促，殿上群臣吓得目瞪口呆。殿下武士没有秦王的命令又不准上殿。秦王拔剑，剑向前挺出太长，无法拔出，情况万分危急。仓皇间，李斯和群臣就用手和荆轲搏斗，侍医夏无且急中生智，用药囊投击荆轲。有的人大声喊道：“大王把剑向后推。”古人带剑，剑向前挺出很长，以示壮观，所以不易从鞘中拔出。剑向后推，前面短了，故容易拔出。这样，秦王趁群臣共击荆轲的时机，把剑拔了出来，一剑砍断了荆轲的左腿，荆轲倒地，把匕首对准秦王掷去。秦王一闪，匕首刺在柱子上，发出一片火星。于是，荆轲被杀，秦舞阳亦为台下的武士所诛。
秦王因荆轲行刺一事而恼羞成怒，于公元前227年诏令王翦率大军伐燕。同年10月，秦军攻克燕国都城蓟（今北京市），燕王喜与太子丹逃往辽东郡。
公元前222年，秦将王贲攻辽东郡，俘燕王喜，燕亡。
燕国都城蓟的陷落和燕王喜逃往辽东郡，标志秦灭六国的第三个战略目标已经基本实现。
李斯灭六国的第四个战略目标是魏国。
春秋末年三家分晋之时，韩、赵、魏三家之中势力较强的是赵国。魏国当时的疆土辖有现今陕西韩城县以南的黄河沿岸，渭河以南的华阴县一带；今山西省的西南部及东南部，连通河南省北部以及黄河以南的沿河地带；东北部更有今河北省的大名县和广平县一带以及山东省的冠县地区。魏国的领土东西狭长，领土分散，其主要地区是现今山西省南部的“河东”地区和现今河南省北部的“河内”地区。两地区之间，以今山西省东南部的上党地区为交通通道。魏国四周邻国有秦、赵、韩、郑、卫、齐。国都初在安邑（今山西夏县西北禹王城），魏惠王时迁都大梁（今河南开封市），并同韩国交换领土，使魏国在中原的土地连成一片。
魏国的第一位国君是魏文侯，在位50年。魏文侯于战国初年在“七雄”之中率先实行社会改革，重用士阶层出身的翟璜、李悝、李克、吴起、西豹、乐羊等一大批文臣武将，实行“食有劳而禄有功、使有能而赏必行罚必当”的原则，“作尽地力之教”，行“平籴法”，制定成文法典《法经》，获得了富国强兵的显著成效，“天子赏文侯以上闻”，在完整的意义上开创了战国时期的变法运动，使魏国成为战国初年最为强盛的国家。
魏文侯死后其子魏武侯继位。魏武侯听信王错的谗言，解除了吴起的河守职务，使魏国的智能之士寒心而纷纷离去，魏国在对秦战争中屡屡失败。
魏武侯死后魏惠王继位。魏惠王即位后迁都大梁，兴修水利而开凿沟渠，开创选拔“武卒”的制度，礼贤下士，令惠施制定法令，在魏国再度行社会改革，魏国国势曾一度复强。然而魏惠王在位后期，魏国在同齐国桂陵、马陵两次大战中惨遭失败，魏国的军事实力大损，再也无法恢复元气了。
魏惠王之后的“使太子自为相”以及信陵君公子无忌的专权，表明贤能之士在魏国已不再得到重用，因而在同秦国的军事斗争中接连失利，特别是秦昭王以来，魏国屡屡丢城丧地。
在吕不韦任秦国相国期间，秦军先后攻取了魏国的高都、波、卷、酸枣、朝歌、汲、首垣、蒲、衍氏等重要战略要地及城池，形势对魏国已十分不利。
秦王嬴政亲政后，在实现重创赵国的军事实力这一战略目标期间，魏国慑于敌军的威胁，于公元前231年被迫将部分土地献给秦国。
在秦国歼灭六国的时间表上，魏国之所以名列第四，是因为韩国处于天下之咽喉，秦军大举东进扫平六国，不能不首先灭韩；赵国是秦国兼并山东六国的主要障碍，当其军事实力受到重创后，不可不于灭韩后趁势一举灭之；赵国破亡后秦军已抵达燕国边境，不可不趁势一鼓而下，况且荆轲刺秦王的插曲，更使得秦王嬴政不允许燕国再继续存在下去；韩、赵、燕破亡之后，秦军再攻取魏国，已是水到渠成之举。秦王嬴政深知魏国在军事上已无力同秦军抗衡；而灭亡魏国又有利于集中全力来歼灭山东六国中的另一个军事强国——楚，以便在对楚的军事行动时不再有后顾之忧。
公元前225年，秦王嬴政派王翦之子王贲为统兵大将，将魏都大梁城包围。此时秦已接连灭韩、破赵、破燕，形势对秦国十分有利，秦军锐气正盛；而被围困在大梁城中的魏国军民，则处于孤立无援、士气低落的境地。秦军完全有能力攻破大梁城池，但统兵大将王贲有鉴于大梁城临近黄河与鸿沟的地理位置，同时也为着减少兵员上的伤亡，没有采取武力攻打大梁的作战方案，而是引黄河与大沟的水来灌注大梁城。被引来的洪水，将大梁城包围成一座孤岛。三个月过后，大梁城墙出现塌陷现象。在灭顶之灾的威胁下，魏王魏假出城请降，魏国灭亡。