李斯成为为一人之下、万人之上的丞相后，作为专制政治机构中的一个核心人物，实现了少年时代做“官仓鼠”的理想抱负。但是在名利与事业、国家与个人、生存与死亡的矛盾冲突中，他陷入了空前的窘境，最终在灵与肉的考验之中，出卖灵魂，丧失晚节。一失足而成千古恨，李斯晚年的失节，不仅使其个人身败名裂，更重要的是使新政权毁诸一旦。
公元前210年10月，秦始皇在丞相李斯和行符玺令赵高的陪同下，进行了第五次巡游，幼子胡亥请从，得到始皇允许。
庞大的车队又一次浩浩荡荡地开出函谷关、咸阳通往东方的驰道上尘土飞扬。李斯坐在副车上，透过弥漫的尘埃，只见远处落木萧萧，寒鸦乱舞，这一切与始皇威严的车队仪仗极不相称，李斯总觉得有些不对头。
经过近一个月的跋涉，车队抵达了云梦泽。云梦泽方圆千里，云蒸霞蔚，浩渺无边的水域把吴、楚两地断然分割，平静的水面犹如光亮照人的铜镜，反射着天地万物，真可谓胸怀博大，气吞天下。李斯站在泽边，吹拂着略有凉意的秋风，看着群群南归的秋雁，顿觉宇宙广阔久远，人生缥缈悠忽，他想短短的一生应该最大限度地拥有权力与财富，锦衣玉食，子孙延嗣，永远高高在上，才不虚度年华。
在云梦泽，李斯、赵高陪同始皇举行了望祭虞舜的仪式。然后，随行人员同始皇一道浮江而下，经丹阳，至钱塘，临浙江，重登会稽，祭大禹，此后折而沿海至琅邪，想求见神仙，未能如愿，始皇很气恼。这时，心情的愤怒，加上数月的山水之劳和长期的宣淫纵欲，使壮实盛年的始皇终于精神不支，形气两亏，患上了重病。
李斯请御医诊治了几次，病情却不见好转，李斯不禁担心始皇的生命安危，但是始皇最忌讳死亡，李斯只好转弯抹角请始皇返驾。始皇可能也预料到病情严重，同意返回。于是车驾离开神仙之乡琅邪，急速向西奔驰。十多天的工夫，车队便赶到了距咸阳2000余里的沙丘平台宫。
沙丘平台宫是商代著名的离宫，纣王当年所辖的酒池、肉林即在此地。殷商以后，历代帝王都在这里建立离官别馆，战国时成为赵国著名离宫，秦代统一后，也曾修建扩充，颇有规模。
经过十多天的劳碌奔波后，始皇的病情更严重了，全身浮肿，四肢乏力，咳喘不已，甚至长时间昏迷不醒，如果再行奔走，必定会死在路上。李斯决定暂在沙丘宫疗养，候病情好转后，再回咸阳。
据《史记·李斯列传》的记载：
秦始皇在沙丘平台病危期间，自知大限已到。这时，他才考虑到后事。他命赵高代笔赐书给公子扶苏，书中写道：
以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬。
这就是秦始皇死前所留下的12字遗诏。
遗诏虽短，含义明确：令扶苏见诏书后立即将统兵一事全权交予蒙恬，马上回到咸阳主持始皇帝的丧葬之礼。诏书的内容表明，秦始皇决定由扶苏即秦帝国的二世皇帝之位。
赵高受命将这12字遗书写毕，上加皇帝玺印，然后封缄待发。在遗诏交给使者向外发出之前，秦始皇便闭上了眼睛，命归西天了。
秦始皇没想到自己竟这样暴病而死，就连李斯、赵高也感到来得有些突然，一时不知如何是好。丞相李斯认为皇帝突然驾崩于外地，事前未正式立太子，国家又不可以一日无主，为不至于因此而引起诸公子的争夺帝位或社会上出现什么骚动，“恐诸公子及天下有变”，便当机立断，决定“秘之，不发丧”。当时知道秦始皇已死的只有胡亥、李斯、赵高及皇帝身边的五六个宦者。为不至于引起人们的怀疑，李斯等人决定将秦始皇的尸体置放在辊凉车（有窗牖的车，闭之则温，开之则凉，故名曰辊凉车）中，归途中百官照常奏事、进献食品，宦者从辊凉车中代皇帝批复百官们的奏章。巡行车队经井陉（今河北井陉西北），取道九原从直道回咸阳。七月里天气炎热，始皇的尸体很快便腐败发出臭味，于是令后车载一石鲍鱼，用鱼的臭味来混乱尸体发出的臭味，令人分辨不出是什么气味，使沿途上的臣民不知秦始皇已经死去。
在秦始皇死后秘不发丧的归途之中，一场骇人听闻的阴谋正在酝酿之中，而主谋则是赵高。
赵高受命手书12字遗诏，以赵高之精明，他对这12个字的含义有准确的理解，也深知发至扶苏手中会对自己产生什么样的后果。如果秦始皇再多活一两天，这封带有“遗诏”性质的赐书，他赵高不敢不发出。令赵高喜出望外的是，秦始皇在口授遗诏后，便一命归天，遗诏尚未发出，仍在符玺令赵高手中，这就为赵高施展阴谋提供了良机。
赵高经过一番通盘的考虑之后，篡改遗诏的方案已经成竹在胸。他决定首先游说胡亥。赵高手持被他扣留下来的秦始皇“所赐扶苏的玺书”面见胡亥，对他说道：“皇帝撒手走了，没有留下分封诸公子的诏令，却单独赐给了长公子一封诏书。长公子一到咸阳就是富有四海的皇帝，而你却没有一寸封土，这该如何是好？”
胡亥本非长子，又胸无大志，就说：“是啊，这是理所当然的。我听说明君知臣，明父知子，如今父皇驾崩，他不分封自己的儿子，儿子也只能安守本分，还有什么可说呢？”
赵高说：“这话就不对了！现在如何安排天下，就在于你我和丞相三人，希望你早做打算。别人向自己称臣与自己向别人称臣，控制别人与受别人控制，难道可以同日而语吗？”
胡亥见赵高的言外之意是要自己篡位，便说：“夺取长兄的继承权是不义，违背父亲的遗诏是不孝，才能浅薄靠别人扶持勉强继位是不够资格的。不义、不孝、不够资格都不道德，即使做了皇帝，天下人也不服气，自身生命有危险不说，连祖宗也要断绝祭祀香火。”
赵高见胡亥并不想做皇帝，只是担心道义上的谴责，便旁征博引讲一套混淆黑白的歪理。他说：“商汤、周武杀了君主，天下人都称他们仁义，不算不忠；卫国君主杀父夺位，卫国人都赞扬他道德，不算不孝，连孔子也记载了此事。干大事的人不拘小节，有盛德的人不怕责备，乡村各有风俗，百官各有习惯，切不可抱着小节观念不放。顾小失大，必有后患；狐疑不决，肯定后悔。倘若果断敢干，鬼神也会吓得躲避，定能成功。所以，希望你不必犹豫，当机立断，赶快动手。”
胡亥受赵高蛊惑，动了夺位心，但恐怕丞相李斯不同意，叹息说：“如今父皇崩还没发丧，丧事还没举办，怎么好在这个时候拿这种事去向丞相开口呢！”
赵高说：“等发丧那就迟了！时机啊时机，根本来不及多啰唆。”又说：“此事不争取丞相同意是不成的，我这就去争取丞相的支持。”
赵高这次政变策划的成败，完全决定于丞相李斯的态度，李斯说成就成，李斯说败就败。如果李斯不同意，那就非但不能成功，而且他赵高本人还会有丧命危险。因为以当时李斯的威权，诛杀赵高几乎就像踩死一只蚂蚁那样容易。所以，李斯这一关是关键，也是难点，一般说来他是根本不会同意这一阴谋策划的。对此，赵高知道得很清楚。不过，他也看透了李斯的年老气衰和心虚胆弱，好汉不提当年勇，丞相毕竟老了，当年一身英气和满腹才智正在荡然散去，背上了一个十分沉重而又难于割舍的荣华富贵包袱，有了许多一攻就破的心理弱点。他赵高则不同，身强气盛，精力充沛，正值发挥才智的大好年华，完全可以与这位精通帝王之术的专家进行一番权术较量。他已经进行过周密思考，设计出步步圈套，并拟好了与丞相争锋的辩词腹稿，有信心击败对手。于是，赵高又去游说丞相李斯。
经过再三的考虑，赵高决定从李斯最感痛楚的地方下针，开门见山地把问题尖锐地摆在李斯面前，且看他如何定夺。
赵高胸有成竹地向丞相李斯直接提出问题：
“今上驾崩，临终前赐书长子扶苏，令他回咸阳主持葬礼并立为帝位继承人。赐书尚未发出，今上已驾崩，没有人知道今上赐书给扶苏这件事情，所赐诏书及皇帝符玺，现在均在胡亥那里，确定太子一事，在乎您与我的一句话而已，您看这事如何处理为好？”
李斯没有料到赵高竟提出这种大逆不道的动议，大为震惊，不假思索地当即回答说：
“怎么能够说出这等亡国的言论！这不是人臣所应当议论的事！”
赵高并不以李斯这种断然拒绝合谋为意，他胸有成竹、慢条斯理地向李斯提出了如下一连串的尖锐问题。
赵高说：“请君侯自己料想一下，您与蒙恬相比，谁的才能最强？您与蒙恬相比，谁的功劳最高？您与蒙恬相比，谁的谋略深远而又万无一失？您与蒙恬相比，谁无怨仇于天下？您与蒙恬相比，谁与长子扶苏有旧交而又受到他的信任？”
赵高一连串提出的五个问题，件件击中李斯的痛处，他无可奈何地回答说：
“这五点我都比不上蒙恬。然而，你为什么偏偏要如此苛刻地向我提出这五个问题？”
赵高从李斯回答的话语及态度中锐敏地察知，李斯在他一连串问题的轰击之下，防线已被攻破。善于相机行事的赵高见此情景，感到事情已经成功了大半，便立即换了另一副面孔和语调，似乎是颇为诚恳地替李斯着想并为此进一步向李斯诉说衷肠：
“我赵高原不过是宦官中的一名奴仆，有幸因略懂些狱律条文，得以进入秦宫为吏。不才于宫中管事已20余年，还从未曾见过秦国被罢免的丞相，功臣有谁能把受封的爵禄保持到儿辈，最终没有不受诛而亡的？皇帝有20多个儿子，这都是您所知道的。长子扶苏刚毅而武勇，受到人们的信赖而又能使人奋勇效命，即皇帝位后必定起用蒙恬为丞相，君侯您最终不过是怀抱彻侯（秦代20级爵位中最高的一级）之印回归于乡里，这不是很明白的吗？我受皇帝的诏命教习胡亥学习法律已有好几年了，未曾见过他有什么过失。胡亥为人仁慈忠厚，轻钱财而重贤士，心里明辨而口不善言，尽于礼节而尊敬士人，皇帝的诸多儿子没有人能比得上他的，可以立为嗣君。请您考虑而定夺。”
赵高请李斯与他合谋篡改遗诏，立胡亥为太子，此等大逆不道之事，李斯怎会轻易地一口便答应下来？李斯回答说：
“还是守您的本分吧！我李斯奉主上的诏令，听从上天之命，有什么可考虑定夺的。”
赵高见李斯再次口头上表示回绝，仍然不慌不忙地向李斯游说道：
“安可转化为危，危可转化为安，身处于安危之间而又不能定夺，怎能称得上位贵而圣明？”
李斯见赵高仍然是纠缠不休，便不得不自我表白地说道：
“我李斯不过是上蔡的一个平民百姓，今上提拔我担任丞相职务，又封我为彻侯，我的子孙都得以位尊而禄重，所以今上把国家的存亡安危嘱托于臣，我怎可辜负圣上的恩德！况且忠臣不因苟全个人而希望侥幸逃避危难，孝子不因见危而不勤劳于父，你我做为人臣，还是各自守其职责罢了。请你不要再谈这件事了，你这是要使我因此而获罪。”
赵高从李斯自我表白的言语之间，掌握了李斯的内心活动，尽管丞相对他说“君其勿复言”，他却认为这正是自己向李斯深入一层进行游说的时机，事情的成败就在于这最后一番的开导了。赵高向李斯说道：
“我听说圣人并不墨守成规，而是适应变化顺从时代的发展，见末而知本，审视事物的趋向而能预料其结局。这是事物所固有的规律，哪里有什么固定不变的法则！当今国家的大权，百官的性命（指符玺）握于胡亥手中，我赵高又能从中施加影响，左右形势。况且，居于朝廷之外的人想要制约朝廷内部的人，这叫作乱；居于臣下之位的人想要制约居于主上之位的人，这叫做反叛。所以秋霜降而草木百花凋落，冰溶解流动而草木万物生长，这是必然的效应。您怎么至今还不明白这一道理？”
李斯回答说：
“我听说当年晋献公废太子申生而立奚齐，晋国三世不得安宁；齐国公子小白（即齐桓公）和异母弟公子纠争夺王位，公子纠身死为戮；纣杀其叔父比干，囚其弟箕子，不听从他人劝谏，结果国家变成一片废墟。三者都是违逆天命，导致国灭家亡。我李斯与他们同属于人，这事还有什么可谋划的！”
赵高见李斯在口头上仍然是重弹老调，顾虑多端，不愿口吐真言，便不想与李斯再绕圈子，不得不将事情的要害和盘托出。赵高对李斯说：
“主上臣下同心协力，方可以长久；朝廷内外相互一致，事情才不会出现差错。您若是听从臣的计谋，可以长久保有封侯，世世称孤，像王骄、赤松子仙人那样长寿，成为如同孔子、墨子那样的智者。今日如果放弃这一计谋而不听从劝谏，必将祸及子孙，令人担惊害怕。善于处理事情的人，能够做到因祸得福，您究竟打算怎么办？”
赵高把话说到这种程度，并以“君何处焉”结尾，李斯知道赵高不会再往下讲什么了，向赵高表明自己的态度，此刻似乎成了李斯的唯一选择。只见李斯听罢赵高的劝谏，仰天长叹，垂泪而叹息道：
“呜呼！我李斯独遭乱世，既不能为国家和主上而死，哪里会是我的安身托命之处啊！”
篡改遗诏是臣下的逆天大罪，在这样的重大问题上，李斯至终仍不肯用明了的语言向赵高做出正面的回答。但是，赵高从李斯的“仰天而叹”、“垂泪叹息”的态度和“既以不能死，安托命哉”的话语中明确得知：李斯已正式表态，同意与赵高合谋篡改遗诏。
赵高作为篡改遗诏的主谋，一手策划了这件骇人听闻的事件。就赵高本人而言，从他教胡亥学习法律、同胡亥建立私交之日起，他就包藏着进行政治投机、谋求立胡亥为太子的祸心。秦始皇的突然死去和遗诏的尚未发出，为赵高实现这一阴谋提供了良机，他怎会错过？赵高为实现这一阴谋，当然要首先说服胡亥。胡亥又何尝不日夜思念被立为太子，只是通过采取篡改遗诏的方式立为太子，胡亥事先不可能预料到。赵高提出这一问题时，胡亥没有思想准备，他并非不想当太子，即皇帝位，也不是像他自己言不由衷所说的那样，从内心认为篡改遗诏是“不义”、“不孝”，而是有所顾虑。由于胡亥早就想当太子，所以赵高只需三言两语，游说便宣告成功。胡亥主动提到丞相李斯这一关节将如何打通，积极地参与了这一阴谋。
李斯的经历、地位与赵高、胡亥不同。他通过事奉秦始皇来谋取富贵，果然位至丞相，可谓大愿已遂。李斯虽然并非是“士为知己者死”的义士。但秦始皇毕竟赋予他所希望得到的一切，待他可谓不薄，称得上皇恩浩荡。李斯与赵高不同，他的地位决定他不需要像赵高那样，以通过阴谋的手段来获得富贵。突如其来的篡改遗诏一事，李斯不仅毫无思想准备，也是他一下无法接受的。当然，李斯所表示的不可负始皇帝的厚恩，与胡亥的言论同有言不由衷之处，但与胡亥又毕竟有所不同。而赵高正是抓住了李斯实质上把“富贵”奉为至高无上的要害，先谈及危害他自身地位的蒙恬，最后又以“祸及子孙”发出警告，使李斯不得不做出抉择，参与了这一阴谋。
赵高兴高采烈地向胡亥汇报游说结果，但他却对自己的游说过程只字不谈，不说这是自己游说的结果，却把功劳挂在胡亥的账上。这就是赵高的善于取媚于主上，目的当然是为了博得胡亥的欢心和对他的信任。且看赵高是如何向胡亥汇报的，他说：
“臣请奉太子的明命告知丞相，丞相李斯怎敢不奉承太子的命令！”
此刻，篡改遗诏尚未进行，赵高却在胡亥面前提前称胡亥谓“太子”。赵高的善于取媚主上，于此可见一斑。
李斯既已向赵高明确表态，于是二人坐在一起谋划篡改遗诏的具体事宜。不消说，赐给扶苏的12字玺书，此刻早已毁掉。经过一番谋划，首先“诈为”始皇给丞相李斯的诏书，立胡亥为太子，为回到咸阳后由胡亥以太子身份主持始皇葬礼、即二世皇帝之位铺平道路。然后改写给长子扶苏的赐书，书中写道：
“朕巡天下。祷祠名山诸神以延寿命。今扶苏与军蒙恬将师数十万以屯边，十有余年矣，不能进而前，士卒多耗，无尺寸之功，乃反数上书直言诽谤我所为。以不能罢归为太子，日夜怨望。扶苏为人子不孝，其赐剑以自裁。将军恬与扶苏在外，不匡正，宜知其谋。为人臣不忠，其赐死，以兵属裨将王离。”
就这样，一份立扶苏为帝的12字遗诏，被赵高、李斯篡改为一分为二：一是册立胡亥为太子的遗诏，一是以“为人子不孝”、“为人臣不忠”为罪名赐扶苏、蒙恬自裁的赐书。这封赐书完成后上加皇帝印玺，封缄后派遣胡亥的心腹门客以使者的身份前往上郡，送交扶苏与蒙恬。
扶苏为人仁厚孝道，接到赐死书信后，即欲挥泪自刎，蒙恬为人智勇双全，一把夺过扶苏之剑，说道：“书信从遥远的咸阳而来（其实是从沙丘宫来，蒙恬不知内情，故云咸阳），怎么能够辨明真伪呢？即使是真的，也应请求皇上原谅，或许能有一线希望。”
忠厚老实的扶苏说：“君要臣亡，臣不得不亡；父要子死，子不敢不死。今诏书已达眼前，尚敢贪生请罪，是进一步加重罪责，我还是早早了断为好！”
蒙恬说：“公子之言差矣！明断是非称‘智’，死得其所为‘忠’。依臣之见，当今朝廷权臣当道，皇帝诸子甚众，又未立皇储，今日千里之外赐书于公子与卑将，或许朝廷事有不讳，或者政局有所不定。如能明确事实，再死未晚。公子能听吾计，则智忠两全，否则死无葬身之地！”
扶苏说：“将军既然胆怯畏死，自可自便！又何必阻挡我之死呢？”
蒙恬被扶苏激怒了，说：“我为始皇披坚执锐，南征北战，攻城略地，杀人无算，每次战役我都亲冒矢石、履霜雪，如同战士，亲临前线，由此而论，我早将生死置之度外，又何必畏死呢？死对我而言，并不可怕，怕的是死得没有理由，怕的是含冤九泉！”
蒙恬不愧为一个身经百战、老谋深算的将军，他凭自己的直觉与经验判断出秦朝廷有重大变故，下决心不作无益的牺牲。
这时，在一旁负责执法、监刑的使者，有些不耐烦了，说：“小人受皇帝命令，前来监督执法，二位还是及早自裁，小人也好回咸阳交差呀！”
一听此言，扶苏不再与蒙恬分辨是非，毅然拜别蒙恬，回到宫殿，大哭一场之后，对着咸阳方向跪拜了三次，拔剑自刎。
扶苏既死，使者逼蒙恬自杀，蒙恬坚持不肯自裁，声称要面见始皇。使者无奈，将他交给属吏，押解回咸阳，后囚禁于阳周狱中，听候听置。
当使者回报扶苏自杀，蒙恬被囚的消息后，李斯紧张的心弦立即松弛下来，他果断下令车队加快速度，日夜兼程，直抵咸阳。既至咸阳，安排就绪后，又宣布始皇驾崩，太子胡亥立为二世皇帝。