老年路德的健康状态恶化，多种疾病折磨他，同时撒旦的试探和诱惑也频繁袭来。勤奋的工作、身体的痛苦和灵性的挣扎使得他异常疲劳、痛苦和沮丧。他脾气异常暴躁，经常发怒，难以容忍持异见者，也不屑于与人讨论问题。宗教改革的原初动力就是恢复虔诚信仰福音的属灵生活，然而事实上，聚会仍然缺乏活力，虔诚侍奉上帝的人并不见多，就连改革的一些支持者也怀疑人们的道德状况是否发生改善。1539年，黑森侯爵腓力一世在路德的默许下重婚。此事被曝光后，路德名声严重受损。尽管维滕堡是宗教改革的策源地和中心，然而当地的道德状况和民风与以前相比并没有得到明显的改善。1545年，因为维滕堡人轻视福音，少女们穿着低领露肩装，路德愤怒地离开那里，发誓不再回来。
但是这并不意味着这位老人已经昏聩无能，无所事事。他仍然非常勤奋地完善他的《圣经》译本，写讲章和解释经文，出版《创世纪》的注释。1545年，他为其《拉丁著作集》作序，详细论述了他早年的思想经历，描述他如何全新地理解上帝的公义。同年，他还出版了《反魔鬼建立的罗马教皇制度》，针对教皇宣称只有他有权利定义真正的信仰而提出了最严厉的批判，抨击教皇篡改了基督的权威，说他是“魔鬼的代理人”、敌基督和基督教会的破坏者，他甚至使用了“老屁精”、“罗马的阴阳人”、“老鸨中的老鸨”、“婊子中的婊子”这样低俗恶毒的话语咒骂教皇。这令他的同事们都感到瞠目结舌，惶恐不已。
最后令路德殚精竭力的事情是调解曼斯菲尔德的伯爵兄弟的纠纷。他们三弟兄统治这块非常小的领地，为争夺利益而勾心斗角，频繁争吵。路德关心此事一方面是因为他的亲人还生活在这个地方，另一方面是因为他要求上层统治者作为基督徒应该履行自己的义务，妥善处理领地内的事务，善待人民。1546年1月，已经六十三岁的路德和同事约纳斯（Justus Jonas）一起前往艾斯勒本，旅途并不顺利，一度为洪水阻拦，更糟糕的是，他们还未到达目的地，路德的身体就已经变得异常虚弱。但是他还是凭借顽强的意志和过人的智慧调解这场纠纷，最终使他们化干戈为玉帛。2月14日，路德在调解成功后依据习俗做最后的布道，在讲解宣扬基督的道对聪明之士是隐匿的《马太福音》十一章25-30节时，他劝告人们放弃只不过是谎言的世俗智慧，朝向基督的道。但是他突然失去了热情高昂的语调，说：“对于福音，应该讲的东西太多了，但是我是如此虚弱，我们就在这里结束吧！”他就这样躺下了。
在生命的最后时刻，路德并没有说多少话，朋友们从他的口袋中发现了一张纸条，上面写着：“没有人能理解维吉尔的《牧歌集》和《农事诗》，除非他先做五年牧人或农民。无人能理解西塞罗的书信，除非他参与一个大团体并且在其中生活二十五年。没有人敢说已经尝透了《圣经》，除非他与先知以利亚和以利沙、施洗约翰、基督以及使徒一起治理教会一百年。‘毋将汝手置于此神圣的存在者之上，向它低首，赞美它的一切表现。’”路德最后用拉丁语和德语写到：“确实是这样的。我们都是乞丐。”（Hoc est verum。Wir sind alle Pettler。）
18日，路德在出生和受洗的艾斯勒本去世。临终前，他反复申述：“父啊，我的灵魂交在您手上，信实的上帝啊，您救赎了我！”当约纳斯问他是否坚持他所信的基督并持守他所传的教义时，他坚定地回答：“是的。”
22日，路德的灵车抵达维滕堡，他的亲朋好友以及市民在城门外迎接。灵车和队伍直接前往城堡教堂，在那里举行葬礼。梅兰希顿代表维滕堡大学用拉丁文致悼词，他高度评价路德，说他已经站在旧约时代开始的先知和教父的行列之中，他开口讲福音，使之发扬光大。针对一些人指责路德过于严厉，梅兰希顿为他辩护，说这个时代病入膏肓，需要严厉的医生医治它，伟大事业的倡导者的过分之举并不妨碍人们崇敬他。最后，路德被安葬在这所教堂中。