传染病以复杂而微妙的方式影响了人类的演化和历史。地方性的疾病和流行性的疾病可能决定了人口的密度、族群的分布以及基因的传递，同时也可能决定了战争、侵略、移民和殖民的成功与否。传染病可以被视作人类进化过程的反映，特别是当我们着眼于微生物是如何适应新环境，并利用出现的机会接近新宿主时。除了解释人类传染病的自然历史外，近来的研究也给人类进化早期的移民路径、动植物的驯化，以及现在和未来的人类和微生物的关系提供了新的视角。
导致传染病的细菌家族早在人类起源之前就已经繁荣昌盛。但是对于需要大规模人口密度来进行传染的流行性疾病，其对应的致病菌则是相对来说新近才有的。许多病菌具有特定的感染物种，但人类历史上的一些主要流行病，比如黑死病、疟疾、黄热病以及肺结核，都能感染其他动物。野生动物或者家禽常常以极大的密度营群居生活，它们同时也成了向人类直接或通过携带有病菌的昆虫传播病菌的源头。
如具有特定的感染物种的病菌的存活与其造成的疾病的严重程度、宿主群体的大小及密度、宿主免疫系统的反应及病菌寻找新宿主的能力相关。某些病菌只能在急性期进行传播，因为感染因子会随着宿主的痊愈或死亡而消失。当这样的病菌被带入一个小族群时，整个族群将受到感染，最后要么全部死去，要么全部痊愈。这样的病菌并不能在小的人类族群中长期留存。然而，大群野生动物往往携带着多种可以传播给人的病菌。驯养家禽、大规模聚居、构建永久的村落、城镇带来的代价之一就是新的疾病。
无论是停留在处于恢复期的宿主体内，还是慢性病变中，或是长期留存于携带者体内的致病菌，即便是在很小的人群中也有几率找到新宿主。一些疾病是共生细菌带来的，它们无害地生活在宿主体内，直到特定的干扰触发了它们的致病机理。共生通常会意味着双方长期的互相适应，故而这样的疾病也可能是最古老的。突变的基因带来的变种蛋白质，如镰刀形细胞血红蛋白，或许反映了人们受制于如疟疾般的古老灾害的进化适应。
人们常常认为，现代人和所谓的原始人之间存在对疾病的易感染性和抵抗力差异。然而，对“现代人”和“原始人”死亡率的对比极有可能带来误导。流行病肆虐期间的死亡率受到两种因素的影响，即是否对此种传染病有过先前的接触经验，以及对病人的关怀。倘若传染病暴发在一个小的孤立人群中，可能就不会有幸免于难的成年人来照顾孩子和病人。那些可能存活的人也会因为缺乏食物、饮水和起码的照顾而死去。
人类行为和技术的改变给致病的微生物媒介带来了新的挑战和机遇。几千年的狩猎、觅食、烹饪，以及动植物的驯化和永久居住地的形成，改变了人类和微生物的关系。在更近的历史中，农业、畜牧业、商业、居住、旅行、交通、性关系，以及注射、输血、组织器官移植等医疗技术的使用，都给传染病的传播带来了前所未有的机会。
通过远古时期人类与动物遗物来解释疾病的古病理学研究表明，传染病比人类更为年长，同时在其他物种中也同样流行。对远古化石、博物馆中的骨骼、动物园中的动物以及野生动物的研究都表明了传染病历史久远。古病理学可以提供有关古代人口健康、疾病、死亡、环境以及文化的信息。因为远古人类疾病的直接证据十分有限，科学家必须使用间接手段来得到史前时期的暂时认知。比方说对我们近亲大猩猩和猴子的研究就表明：野生灵长类动物也受到诸如关节炎、黄热病和寄生虫等病症的折磨。现在科学家相信，人类从猿类中分离出来的时间在500万到800万年前的非洲。我们的祖先，第一只“裸猿”说不定就受到现代灵长类动物同样病症的困扰。
在旧石器时代，人类学会如何制作石头工具，建造庇护所以及创造独特的人类社会结构。一般来说，他们是机会性杂食动物，扮演着清道夫和猎人采集者的角色，通常仅会以为数几十进行小团体活动。而与动物尸体接触的清道夫和猎人采集者往往暴露在寄生虫、病原体或是带病的载体前。直到人类习得生火来制作熟食之前，食用生肉或是腐肉一直是人类生活中极大的健康威胁。为了食用野生动物的肉类，整个狩猎、剥皮、宰割到简单加工和最后的食用过程，都让人类与各种不同的寄生虫和病原体接触。
大多数关于史前人类疾病的证据都来自对骨骼遗体的研究。人的骨组织并非一成不变，相反，人体会一直改进骨组织来应对发育的刺激以及生理和病理的压力。很多因素，如年龄、性别、营养及疾病都影响骨组织，特别是在发育期，饥饿、严重的营养不良和严重的传染性疾病都可能在骨和牙齿中留下可供诊断的线索。比如若是婴儿发生了严重腹泻，其骨骼和牙齿的发育就会受到干扰。大多数传染性疾病都只影响软组织而不是骨组织，但某些如结核、雅司病、麻风、梅毒以及真菌感染一类的疾病就会在骨组织中留下蛛丝马迹。
某些条件对于有机物的保存具有得天独厚的优势，于是就有可能在史前的居所遗址周围找到人类的粪化石，那些遗址多半是远古人类便池一类的所在。由于动植物的某些部分对于人类来说有点难以消化，所以如果能仔细分析其中的物质，诸如花粉粒、炭化物、昆虫及其虫卵，我们就有机会从粪化石中窥知关于饮食、疾病以及食物处理技巧等信息。在极少数情况下，由于有利的埋葬条件或各种保存技术的特意使用，史前遗体柔软的部分会保存至今。木乃伊化的人类遗骸可以提供传染病和寄生虫感染的证据。在西半球，天然木乃伊化比人工方法更为常见，但被称为“制篮者”（Basket-Makers）的史前人们会故意将尸体风干，并将其塞进大篮子。这种木乃伊为哥伦比亚前美洲人的结核病、钩虫病和其他疾病的存在提供了证据。
从旧石器时代的生活方式转变为以农牧业为主的新型社会格局的过程，被称为新石器革命。近来对农业起源的研究表明，农业生活几乎在12000年前就被普遍接受。与作物种植、动物驯化以及建立永久定居点有关的深刻变化也导致了人类疾病模式的重大转变。随着人口数量和人口密度的增长，人类成为许多疾病的合适宿主，而这些疾病先前仅仅在大群野生动物中发现过。驯养山羊、绵羊、猪以及牛等家畜改善了古代人的营养状况，但这些动物身上难免藏有病原体和寄生虫，并会吸引许多传染病的传播载体。有些人采取游牧或半游牧半畜牧的方式，在季节性牧场之间放牧，或者跟随动物寻找水和牧场。人们和他们驯养的动物往往非常接近。人、狗、绵羊、山羊、猪或牛的紧密接触，使传染媒介能够攻击新的靶标并与其他微生物混合。当人们被家畜舔、咬、接触，或者通过家畜咳嗽时的空气，以及家畜被屠杀，其身上的一些部位被使用或吃掉时，细菌就可以从动物传播到人类。永久性住宅、花园和田地为昆虫、啮齿动物和其他害虫提供了便利的栖息之地。储存的食物很可能会吸引害虫，并被排泄物、昆虫、细菌、霉菌及其毒素污染。早期农业人口的基本粮食供应可能比狩猎采集者可用的食物供应更可靠，但是已经定居的人口可能受到作物歉收、饥饿和营养不良的影响，这将使他们更容易感染传染病。当地的饥荒可能导致人们对邻近或遥远的人口定居点的侵略，而他们可能将寄生虫和病原体传播给新的领土和人口。
高度传染性疾病不能被狩猎采集者或农民的孤立的群体持续传播，因为没有相当大数量的易感主体生活在非常接近的地方，传播它们的微生物通常无法生存和繁殖。这样的微生物通常会导致短期的疾病，这使得存活下来的宿主产生免疫力。为了维持一系列传播途径，这些微生物必须不断找到易感染的个体，并且它们还能再传播给其他易感主体。大数量的定居人群为病原体从个人到个人以及动物到人类的传播提供了许多机会。连接永久定居点的乡镇网络为传播传染病提供了新的机会。通过使用马匹和骆驼、货车和船只扩大的贸易和旅游网络将微生物携带到新的环境中，在那里可能会找到一系列易感宿主。
一些专家认为，原来感染其他动物的微生物导致了绝大多数人类传染病。感染人类的病原体的最可能来源或许是驯养的狗、绵羊、山羊、牛、猪、马和猫。但是啮齿动物、鸟类、海洋哺乳动物和蝙蝠也将病原体传播给人类和其他灵长类动物。寄生于我们人类或灵长类动物祖先体内的微生物可能仍然伴随着我们，要么作为常见的肠道细菌，有助于消化食物；要么作为病原体如疱疹和肝炎病毒。被称为人畜共患病的动物疾病在其传统宿主中可能相对温和，但在转移到新宿主物种时可能非常致命。虽然微生物最有可能传播给相同或密切相关物种的个体，但一些病原体能够跨越物种障碍并攻击广泛的宿主。微生物可能会使用不同的传播策略来接触到不同的宿主物种。许多疾病可以由动物携带，并在昆虫媒介的帮助下传播给人类，而不必与被感染的动物直接接触。例如，引起昏睡病（锥虫病）的原生动物在马之间作为性病传播，但通过跳蚤和苍蝇传播给老鼠和人类。
人与动物之间关系的改变持续地为病原体提供机会，使其从正常的动物宿主传染到人类，或从人类到其他动物。例如，人类直接或间接地将脊髓灰质炎、结核、疟疾、流感以及肺炎、脑膜炎和麻疹传染给其他灵长类动物。人类也为其家养动物向野生动物传播微生物创造了条件。当欧洲人在19世纪80年代把带有牛瘟病毒的牛带到非洲的时候，这种疾病在非洲家养的牛之间迅速流行，并迅速蔓延到野生动物，包括水牛、角马、长颈鹿和羚羊。
文明与疾病
可能包含数千人的城镇大概出现在9000年前，但一般认为，文化或社会能够被称为文明，其决定性特征是大型人口稠密城市的发展。公元前3500—公元前1500年间，在美索不达米亚、埃及、印度河流域和中国北方，复杂的文明开始发展起来。在美洲，独特的文明在随后大量出现。导致第一批文明发展的文化、历史和环境因素仍然存在很大的争议，似乎没有简单明确的答案，但人们已经提出了各种各样与地理、气候和经济因素的可能优势和挑战有关的原因。在有利的条件下，农业技术的掌握导致粮食盈余、人口增长、社会分层、专业化，并且强有力的行政管理人员崛起来管理和组织资源。一项重要成就是写作和记录的发明，这几乎总是与早期文明的发展有关。在古代文明的文献、文物和人类遗骸中保存的碎片化证据，为人们思考健康和疾病的方式提供了一些见解。古代美索不达米亚、埃及、印度和中国的传染病和医学观念尤其显著。
疾病是由神灵、恶魔、鬼魂或邪灵等超自然因素引起的，这种看法在史前社会，以及大约公元前3500年至公元前1500年期间于美索不达米亚、埃及、中国和印度发展起来的卓越文明中是普遍存在的。特别是古代文献揭示了这些早期文明中心独特的学术传统的发展。此外，在印度和中国，古代文献仍为传统医学实践提供了哲学基础。
来自古代美索不达米亚的文献反映了这样一种信念，即疾病和不幸是由魔鬼和邪灵造成的。这些文献还保存了一些证据表明，医生熟悉包括血吸虫病（也称为bilharzia或snail fever）、痢疾、肺炎和各种寄生虫病在内的广泛疾病。虽然来自古埃及的医学文献包含了对与超自然物质有关的疾病的讨论，但医生也将疾病归因于肠道腐败、有害的风、昆虫以及可见和不可见的蠕虫。骨骼、肖像和木乃伊提供了疾病沉重负担的丰富证据，这些疾病包括疟疾、寄生虫和血吸虫病。血吸虫病是由血吸虫这种微小寄生虫引起的疾病，通常反映了农业和卫生习惯。特别是在灌溉的田地中，停滞的水成了一种蜗牛的家，这种蜗牛作为这个寄生蠕虫的中间宿主，生命周期复杂，与人类的活动交织。当人们进入受污染的水体时，幼虫形式的寄生虫渗入皮肤，进入毛细血管和淋巴管，并迁移到内脏器官。严重的侵袭可能造成对肺、肝脏、肠道和尿道的损害。成熟的蠕虫会在3年到5年的时间里产卵。当虫卵通过人体尿液或粪便排入淡水时，它们孵化，获得在水中自由游动的能力，它们必须在淡水蜗牛中完成其生命周期的下一阶段。改善卫生条件并且消除作为中间宿主的蜗牛可以消灭这种疾病，但流行病学家估计，这种疾病仍然影响到非洲、拉丁美洲、加勒比和东南亚70多个国家的约2亿人口。
古代印度的医学文献暗示了至少有1000种疾病的存在，但发烧被认为是疾病之王。对间歇性发热和发热发作间隔的强调，可能反映了应对疟疾发热模式的经验。印度教的神话和传说描绘了一个复杂的万神殿和一大群能够引起疾病和瘟疫的恶魔。传说中的治疗师和神癨与导致疾病和瘟疫的恶魔搏斗。根据中医的学术传统，疾病基本上是由造成体内不平衡的因素引起的，所有的治疗都是为了恢复和谐状态。然而，学术型的医生只能关心一小部分人口。大多数人认为恶魔和精神起了导致疾病的作用。中国的记录也为印度、罗马和阿拉伯贸易网络的发展提供了线索，而这一贸易网络可能会促进天花和其他疾病的传播。
西医的起源
西医的起源可以追溯到希腊哲学家、博物学家和医生所建立的思想传统。归属于希波克拉底（Hippocrates）的著作被认为是西方世俗医学的基础，但即使是希波克拉底医生也将他们的艺术追溯到医学之神阿斯克劳皮乌斯（Asclepius）。尽管如此，希波克拉底医学在仔细观察体征和症状特征的基础上，强调寻求对疾病的自然解释。和其他医学传统一样，治愈的目标是恢复身体的平衡与和谐。无论希波克拉底医生在照顾个别病人方面取得了什么样的成功，当一个城市遭受重大瘟疫袭击时，他的最佳建议是尽快逃离，尽可能地远离，直到瘟疫结束。
在雅典与斯巴达之间进行的伯罗奔尼撒战争期间，公元前431年，雅典遭受的瘟疫表明，医生在面临流行病时几乎什么都做不了。最生动的瘟疫画像不是由医生记录，而是由希腊历史学家修昔底德（Thucydides）记录。修昔底德在与疾病斗争中幸存下来之后，详细解释了其症状和他对瘟疫对其同胞影响的观察。据修昔底德所言，这种疾病突然降临，随之而来的是头痛、发烧、眼睛、喉咙和舌头发炎。打喷嚏，声音嘶哑，咳嗽疼痛，随后出现呕吐，剧烈痉挛，皮肤脓疱和溃疡，腹泻，口渴，精疲力竭，精神沉郁。大多数患者在7天至9天内死亡。只有那些在疾病发作后幸存下来的人才愿意护理病人，因为那些痊愈的人再也没有感染过这种疾病。据估计，这种疾病造成了雅典人近1/3的死亡。尽管修昔底德留下了对疫情的生动描述，现代历史学家和医生也提出了大量猜测，但疫情的具体原因仍不明朗。其中提供的诊断包括斑疹伤寒、猩红热、腺鼠疫、天花、麻疹、炭疽，以及由细菌感染引起并触发中毒性休克综合征的流感。无论雅典的瘟疫是什么，它都是一个鲜明的例子，反映了与战争和疫病有关的社会分裂这个反复出现的主题。
尽管罗马的医学作家普遍采用了希波克拉底的理论，但罗马帝国的许多实践成就对医学和公共卫生史却意义非凡。数百年的战争为整个罗马帝国的细菌和病虫害的迁移提供了新的机会，但是罗马对卫生工程前所未有的关注可能在维持公共卫生方面发挥了重要作用。然而，罗马本身无法完全避免流行病。古罗马最有影响力的医学作家盖伦（Galen）留下了一个在公元165年袭击罗马的致命流行病的描述，这显然是由在东南亚参与冲突的士兵带回来的。根据逃离城市的盖伦的描述，疾病的症状包括发烧、腹泻、咽部炎症和干燥或脓疱的皮肤疹。医生们无法理解，更不用说治愈这种疾病了。
在罗马建筑师兼工程师维特鲁威（Vitruvius）名为《论建筑》（公元前27年）的一书中，可以找到他对于水的纯度和公共卫生间的位置有着令人钦佩的关切。同样令人感兴趣的是马库斯·特伦提乌斯·瓦罗（Marcus Terentius Varro）的见解，他认为有沼泽的地方可能会有极其微小的动物栖息在空气中。据瓦罗说，这些看不见的实体可以通过口鼻进入人体，造成严重的疾病。西西里的迪奥多罗斯（Diodor-us）和里维（Livy）写到了让军队靠近沼泽的危险。由于知道沼泽与令人衰弱的发热有关，将军们试图迫使对手在沼泽附近营地或在沼泽地区旅行，这种战术可以被认为是细菌战的原型。卢克莱修（Lucretius）在他的《物性论》诗中提出了这个概念更哲学的版本。他认为世界是由许多种原子组成的。有些对人类生活至关重要，但另一些则造成致命的疾病。与沼泽地区相关的雾气尤其可能含有通过鼻孔、口腔或皮肤进入人体的危险致病原子。对发烧的大量提及，以及对沼泽和间歇性发烧之间的关系的认识，显然反映了地中海地区疟疾的流行程度和严重性。
疟疾被称为人类历史上最凶狠的杀手。刚进入一个地区时，疟疾可能导致迅速的死亡，但在许多地区，它成为地方性疾病，几乎所有的人都受到影响。疟疾不是立即杀害或使其受害者获得免疫力，而是使他们更容易受到进一步的袭击和其他疾病的伤害。希波克拉底医生将疟疾描述为反复发热，并非常关注发烧和发冷发作之间的时间间隔。每3天出现一次的发烧被称为良性四体发烧。那些每隔4天发作的人都被称为“酷热”。直到公元2世纪，这种疾病在北非和小亚细亚的最致命的形式——恶性特斯耳热，在欧洲几乎是未知的。在19世纪90年代发现导致疟疾的原生动物寄生虫后，通过鉴定导致人类疟疾的四种不同种类的寄生虫，明确了不同的疟疾发热模式。
麻风病和鼠疫
作为所有瘟疫疾病中最令人担忧的麻风病和腺鼠疫，厄运般地与欧洲中世纪时代联系在一起，是不可避免的诅咒。事实上，鼠疫继续侵袭着19世纪，在非洲、亚洲和美洲的部分地区，鼠疫仍然广泛性地或区域性地流行。这些被隔开了8个世纪的瘟疫灾难——公元541年的优士丁尼（Justinian）的瘟疫和公元1348年的黑死病，似乎为中世纪病史提供了一个合适的框架。
拜占庭历史学家普罗科皮乌斯（Procopius）在他关于波斯战争的历史叙述中生动地描述了优士丁尼瘟疫。公元540年，君士坦丁堡遭到了可能起源于埃塞俄比亚或埃及的疾病的袭击。在疾病高峰期，这种疾病每天在君士坦丁堡市造成数千人死亡。现代研究表明，这种疾病在世界各地实行陆上和海上传播，但是无法确定这种第一次鼠疫大流行的严重程度。在14世纪中叶流行于欧洲、亚洲和中东的大流行病有更详细的记录，但许多不确定因素依然存在。当代人称之为“大死亡”，但人们通常将其记为黑死病。从公元1346年到1352年，黑死病可能造成了欧洲30%至60%人口死亡。瘟疫的幸存者预测，那些没有经历过“大灭亡”的人将永远无法理解这场灾难的严重程度。事实上，现代历史学家仍然对瘟疫造成的死亡率、对中世纪社会的影响，甚至对普遍认为黑死病为鼠疫这一普遍接受的结论提出异议。
直到19世纪末，科学家才能够解释连接老鼠、跳蚤、细菌和人类到鼠疫的灾难性的关系网络。毫不奇怪，中世纪试图通过祈祷和检疫规定来限制疾病的蔓延是没有丝毫效果的。到15世纪，意大利的一些城市已经制定了详细的公共卫生措施。不幸的是，由于制定检疫规则的人不了解鼠疫的自然历史，有些措施，如故意屠杀狗猫，事实上是起反作用的。长时间的隔离造成了可怕的困难，促使了蓄意违抗的发生。19世纪以来，东地中海地区的瘟疫仍然是一个威胁，尽管后来的暴发从未达到黑死病那般规模的流行或急剧的毒性。
19世纪90年代，在香港暴发的一次疫情期间，细菌学家耶尔森（Alexandre Yersin）和北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato）独立从该病的受害者身上分离出了鼠疫杆菌。耶尔森和北里柴三郎虽然发现了这个病原体，但他们无法弄清楚其传播的方式。1898年，保罗路易斯·西蒙（Paul-Louis Simond）在调查印度瘟疫暴发的同时，发现了这种能够导致跳蚤胃部疾病的杆菌，而跳蚤则生活在受感染的老鼠体表。受感染的跳蚤将鼠疫从老鼠传染给其他老鼠和人类。印度鼠蚤是鼠疫最有效的载体，但其他一些物种可以将鼠疫耶尔森氏菌（鼠疫杆菌）传染给人类。受感染的跳蚤也成为鼠疫杆菌的受害者，因为迅速繁殖的细菌形成堵塞跳蚤胃的塞子。当跳蚤叮咬一个新的受害者时，它与数以万计的鼠疫杆菌一起反刍血液。跳蚤通常对其主要宿主物种相当忠诚，对于印度鼠蚤来说，它的宿主是黑鼠，但当正常寄主死亡时，鼠蚤便会攻击人类。
鼠疫杆菌最初被称为巴斯德氏菌，但为了纪念耶尔森而更名为鼠疫耶尔森氏菌。鼠疫耶尔森氏菌提供了一个有趣的例子，即其中一种特定的微生物可以导致不同的临床疾病模式。在这种情况下，主要的疾病形式被称为腺鼠疫和肺鼠疫。在极少数情况下被称为败血症，鼠疫耶尔森氏菌侵入血液，导致对主要器官的严重损害、出血、坏疽、谵妄或昏迷、死亡。如果鼠疫杆菌通过被感染的跳蚤的咬伤进入人体，由于特征性肿胀（疼痛，发炎的淋巴结肿大）典型地出现在腹股沟、腋窝和颈部，该疾病的模式称为布氏（腺泡）模式。当细菌传播到肺部，造成了被称为继发性肺鼠疫的情况时，受害者可以通过咳嗽和打喷嚏排出的唾液飞沫将疾病传播给他人。如果含有细菌的液滴进入新宿主的呼吸系统，这将是一个致命的情况，被称为原发性肺鼠疫，这是高度传染性的。在没有适当抗生素的情况下，鼠疫的死亡率可能超过50%，但随之而来的肺炎和败血症却几乎总是致命的。不幸的是，虽然自19世纪末以来已经引入了几种疫苗，但这些疫苗并不是非常有效的，尤其是对付肺炎。
如今，已知至少3种天然存在的鼠疫耶尔森氏菌。所有这3个品种在人类和大多数哺乳动物中可以引起致命性感染。对鼠疫耶尔森氏菌的研究表明，它最早可能出现在2万年前，从通常导致轻度肠疾病的假结核耶尔森氏菌分化而来。假结核耶尔森氏菌通过从其他细菌中获得基因，使其能够在更广泛的组织和器官中定植，从而成为致命的致病菌。2001年对在肺炎性鼠疫患者体内培养的鼠疫耶尔森氏菌的基因组进行了测序。基因组数据可用于鉴定出那些决定鼠疫耶尔森氏菌生命周期、进化历史和毒性的基因。最终，这些研究可能带来改进的治疗药物和更有效的疫苗，但理论上生物恐怖分子可以使用相同的技术来设计出对抗生素有抗药性或者有更致命形式的鼠疫耶尔森氏菌。更原始粗暴的恐怖分子可能试图通过从鼠疫仍在流行的地区收集感染的啮齿动物和他们的跳蚤来传播鼠疫。根据军事史学家的说法，这种方法实际上是在二战期间使用的。
古老的神话、传说和编年史将老鼠与灾难，瘟疫和瘟疫联系起来，但他们很少区分老鼠。黑鼠与鼠疫的关系最为密切，但近200种啮齿类动物已被鉴定为鼠疫杆菌的可能携带者。在俄罗斯、中东、亚洲、非洲和南北美洲的野生啮齿动物中，鼠疫仍然是流行的。在19世纪90年代的鼠疫大流行传播到达加利福尼亚州旧金山后，鼠疫杆菌传播到西部各州的啮齿类动物。科罗拉多州殖民地的草原土拨鼠成为北美主要的瘟疫载体。人类病例较为罕见，但在新墨西哥州、科罗拉多州、亚利桑那州、加利福尼亚州、俄勒冈州和内华达州都有发现，受感染的啮齿类动物甚至能传染动物园的动物。
也许如今鼠疫耶尔森氏菌的最危险的特征是它能够伪装成一个对现代社会没有任何意义的所谓中世纪瘟疫。然而，人类闯入以前不受干扰的野外地区，可能使得他们与携带鼠疫杆菌的动物接触。气候变化或发展引起了瘟疫温床的生态变化，可能会扩大受感染动物的范围。由于人类瘟疫罕见而突兀，零星病例可能被误诊。迅速用抗生素治疗通常是有效的，但未经治疗的鼠疫死亡率仍然高达50%至90%，自20世纪90年代以来，已经检测到鼠疫耶尔森氏菌多重耐药菌株。关于重大流行病疫情的消失，很多都是模糊的，但在动物载体中，瘟疫仍然非常活跃，并很有可能利用任何可能改变啮齿动物、跳蚤和人类之间关系的灾难来进行传播。
一些历史学家对引起这一流行病的疾病（现在称为“黑死病”）的身份表示怀疑。怀疑者提出炭疽、斑疹伤寒、流行性感冒、病毒性出血热、不再存在的微生物，或霉菌毒素引起的大规模中毒等。尽管不确定性仍然存在，但大多数流行病学家认为，鼠疫耶尔森氏菌导致了历史上被称为鼠疫的流行病。在不同时间和地点描述瘟疫时，许多含糊不清的地方或许反映了鼠疫耶尔森氏菌感染可能导致的不同临床形式，以及目击者描述他们期望看到的倾向。解决这个争端是很困难的，因为现代社会与14世纪甚至19世纪的社会非常不同。对提取于14世纪被埋葬在法国的一个万人墓里人的牙髓DNA分析，提供了鼠疫耶尔森氏菌的证据。研究人员的结论是，这证明黑死病是鼠疫，但怀疑者声称这只是证明了在14世纪的法国发生了一些瘟疫病例。
麻风病比任何其他疾病都显示出疾病的生物学性质与病因归因之间的差异。事实上，“麻风病人”这个词仍然常常被用来表示一个被社会所厌恶的人。中世纪对麻风病人的态度是基于《圣经》中有关“麻风病”的一段话，这是一个模糊的术语，从真正的麻风病到牛皮癣（红色，鳞屑）、白癜风（脱色，白色斑块）和皮肤癌都是适用的。根据中世纪对《圣经》的解释，麻风病患者“不洁净”，因此是身体和道德污染的危险来源。至少在公元前1500年，麻风病在中东可能是地方性的。对于显示由该疾病引起畸形的骨骼遗骸的研究证实，它存在于中世纪的欧洲。麻风病在12世纪末显然成为欧洲的一个主要问题。在13世纪达到高峰之后，麻风病从欧洲消失了。不断变化的商业模式、战争和朝觐，可能已经打破了麻风病传播到欧洲的传染链，但这些疾病仍然存在，而且仍然是地方性的。尽管如此，在19世纪，当微生物学的新科学发展起来时，麻风病在挪威仍然是一个重要的公共问题。
1873年，挪威卑尔根麻风医院的医师兼研究员格哈德·汉森（Gerhard Hansen）发现了引起麻风病的杆菌——麻风分枝杆菌。为了表彰汉森，以及减少与麻风病相关的污名，这一疾病被重新命名为“汉森氏病”。汉森的导师、岳父丹尼尔·科尼利厄斯·丹尼尔森（Daniel Cornelius Danielssen）与麻风病院的卡尔·威廉·波克（Carl Wilhelm Boeck）共同撰写了一篇题为《论麻风病》（1847）的文章。这是一篇在麻风病研究中具有里程碑意义的论文，它使卑尔根成为麻风病研究的主要中心。作为他广泛研究的一部分，丹尼尔森将从麻风病患者身上取得的少量组织液注入自己及其医疗人员和其他志愿者的体内。这些实验似乎支持了他的观点，即麻风病是遗传性的，而不是直接传播的。在发现棘状皮肤病变中的棒状细菌之后，汉森在人工培养基上进行了许多并不成功的培养菌株的尝试。试图将这种疾病转移到兔子和人类志愿者身上也是失败的，但是证据表明，汉森杆菌是这种疾病的可能原因。
对疾病传染性的公认致使相关法律获得通过，法律要求强制隔离麻风病患者。1875年之前，挪威的麻风病医院的入院是自愿的。汉森的一些实验引起了有关使用人类受试者的有争议的问题。在进行一项实验之前，汉森因未能获得患者的同意而受到审判，在这个实验中，他把从一位患者身上取得的材料接种到另一位病人的眼内，而前者有着这一疾病的不同形式。1880年，汉森在受审后，失去了在卑尔根麻风病医院的住院医师的职位，但他继续担任挪威麻风病的首席医务官。虽然他的同事和挪威当局普遍认为汉森已经进行了人体实验来回答可能导致医学进步的重要科学问题，但他违反了挪威的法律和伦理道德标准。
一般而言，汉森氏病始于皮肤损害，随后是神经损伤，感觉丧失，以及软骨和骨的逐渐破坏，导致畸形。汉森氏病最让人吃惊的是它并不具有很强的传染性。而且，大多数人似乎是免疫的。许多与麻风病患者（如配偶、护士和医生）进行过接触的人不会感染这种疾病。当然，这并不能证明麻风病在过去并没有那么具有传染性，但是这确实使麻风病人对其他人不像以前通常认为的那样危险。的确，人们可能认为，与其说麻风病和汉森氏病代表了不同的疾病，不如说它们代表了不同的概念。想要证明汉森在麻风病患者皮肤碎屑中发现的细菌实际上导致了这种疾病，这是非常困难的。事实上，汉森的一些同事对他的发现提出了异议，并坚持认为麻风病是一种遗传性疾病。没有动物模型可用，细菌学家不能在人工培养基上培养麻风芽孢杆菌。最终科学家们发现麻风分枝杆菌可以感染犰狳和某些猴子，但没有证据表明动物曾经将这种疾病传染给人类。
尽管2001年对麻风分枝杆菌基因组进行了测序，但由其引起的疾病有许多方面仍然是模糊的。细菌似乎主要通过鼻腔分泌物的方式传播，但大多数人能够启动免疫反应，防止慢性感染的发生。在易感人群中，微生物引发炎症反应，损害皮肤和周围神经。人体中，这些生长极其缓慢的细菌生活在被称为巨噬细胞的白血细胞中，这些细胞就像清道夫，被称为施旺细胞，它被周围神经包围和保护。在典型地表明感染建立的皮肤损伤出现之后，周围神经的损伤导致历史上与晚期麻风病相关的特征性畸形。然而，取决于患者的免疫反应，感染可以导致非常广泛的临床表现。传统上临床医生描述了两种分别称为结节性麻风病和麻风性麻风病的不同形式，以及一系列处在两者中间的类型。处于感染和出现症状的麻风病之间的潜伏期范围很广，但是结核性结肠炎的平均时间是4年，而瘤状性麻风病的平均时间是10年。在能够产生免疫应答来限制杆菌复制的患者体内发生的结核性麻风，导致轻微的神经损伤和皮肤损伤。有着最严重病情——麻风性角结膜瘤的病人，经历严重的皮肤和神经损伤，这可能导致视力下降或失明、肾损伤、贫血、皮肤溃疡、感觉丧失、皮肤和骨的继发性感染等等。在一些患者中，随着时间的推移发生免疫反应的变化，这导致临床模式的改变。流行病学家曾经预测，艾滋病毒/艾滋病对先前感染汉森氏病的患者尤其致命。令人惊讶的是，虽然汉森氏病伴随艾滋病患者的症状似乎并没有恶化，但用于治疗艾滋病毒/艾滋病的药物导致汉森氏病的潜伏病例变得活跃。
汉森氏病现在被认为是一种热带病，但由于其潜伏期长，受感染的个体可能会在迁徙到另一个国家数年后才出现症状。由于治疗的改进和积极的控制，在20世纪的最后几十年中，接受治疗登记的麻风病患者数量从约1200万下降到80万左右。尽管如此，公共卫生专家估计，至少有200万至300万的人口因麻风病仍然有永久性神经损伤，并且每年都有数十万新患者被发现。因此，麻风病几十年来在流行地区可能仍然是一个威胁，零星的病例也可能由于人口流动而出现在其他地区。
自20世纪80年代以来，麻风病的治疗已经通过多药物疗法（MDT）发生了革命性的变化，即同时使用两种或三种药物，这是一种旨在抵制耐药细菌出现的方法。早期麻风病患者的积极治疗被认为是中断传播链并最终根除这种疾病的关键。这样的治疗可能需要持续6个月至2年。根据世界卫生组织报告，超过800万患者已经成功接受MDT治疗。尽管这种方法已改变了麻风病患者的生活并减少了该病的流行，但专家警告说，在该病最常见的地区新的病例检出率并未显著下降。长期而且变化的潜伏期、持续的羞耻感以及试图隐藏疾病使得病例难以被发现和治疗。许多患者仍然认为麻风是一种诅咒，而不是一种可治愈的疾病。
公共卫生专家认为，如果汉森氏病的所有受害者都能得到适当的治疗，麻风病可以在不久的将来彻底根除。与腺鼠疫不同，汉森氏病似乎没有天然的动物携带者。然而，专家估计，在20世纪末，约有1500万人仍患有这种疾病，只有约20%受到感染的人正在接受治疗。估计已感染的人数很困难，因为汉森氏病常常被误诊或不报告。试图控制贫困地区麻风病的公共卫生专家指出，医疗解决方案无法治愈根本上与贫困和过度拥挤相关的社会经济顽疾。然而，如果有足够的资源用于实现这一目标，汉森氏病就可以根除。
欧洲疾病和美洲历史
美洲传染病的历史与欧洲传染病的历史大不相同，主要是因为美洲直到15世纪仍与欧洲、亚洲和非洲的人类、病原体和有害生物保持基本隔离。流行病学家认为，新世界的人们并没有或至少部分没有经历欧洲发现的流行病，这是由于没有家养动物，而它们正是导致人类传染病的许多病原体的来源。
在欧洲人到达西半球之前的几个世纪，危地马拉、墨西哥和安第斯高原已经形成了先进的文化。如果美洲与欧洲隔绝，就不可能知道他们的发展可能会采取何种模式。欧洲人与阿兹特克人、玛雅人以及印加文明之间接触的后果尤其显著，主要原因是墨西哥和秘鲁在美洲人口密度最高，贸易和交通网络最为广泛。这些因素为高度传染性的欧洲疾病如天花、麻疹和流感的传播提供了理想的条件。
一小群西班牙探险家和士兵对庞大的阿兹特克帝国的迅速、彻底和灾难性的征服是一个重大的历史难题。尽管欧洲武器存在优势，阿兹特克人应该在战士人数、对环境的熟悉和获得物资方面具有优势。尽管已经提出了其他许多可能的因素，但天花、麻疹和其他传染病对美国原住民造成的破坏性影响可能解释了欧洲入侵美洲、亚洲和非洲的截然不同的结果。历史学家估计，早期的天花病毒可能会导致75%至90%患上这种疾病的美洲原住民的死亡。近来的观察显示，这样高的死亡率只有在近来更多地被称为处女地流行病中观察到，即在以前从未遇到过特定病原体的人群中暴发的流行病。1492年美洲人口的估计值以及欧洲入侵后人口崩溃所造成的巨大落差仍然存在疑点。西班牙征服所带来的生物影响非常深远，以至于很难确定特定的疾病和害虫是否在前哥伦布时期的美洲存在。然而，最近对在前哥伦布时期的木乃伊上发现的虱子的研究表明，在欧洲人到达之前，全世界共同的虱子种类同样也在美洲存在。虱子是一些致命疾病的载体，包括斑疹伤寒。在1492年之前，可能是美洲独一无二的传染病包括奥罗亚热、美国利什曼病、南美锥虫病和被称为皮塔病的皮肤病。许多16世纪的医生认为梅毒起源于美洲，但这仍然是一个争议很大的问题。
欧洲对美洲的影响在全球范围内引起波澜，影响到非洲和欧洲。由于征服美洲土著人口后所造成的人口灾难和西班牙定居者对劳工的要求，奴隶贸易的建立将广大非洲人口带到了新世界。因此，美洲成了混合先前相互独立的大陆人们和病菌的地点。黄热病和疟疾被称为从非洲带到美洲的最重大的疾病，但其他可能伴随奴隶贸易而来的疾病包括阿米巴痢疾、钩虫、蛔虫、丝虫病、几内亚蠕虫、沙眼、麻风病、雅司病、伤寒症等等。