当麦克劳德从度假地返回时,令他大为惊讶的是,班廷和贝斯特竟离析出了胰岛素。于是,麦克劳德和柯里普(James Collip,1892—1965)也加入到了研究小组中来,他们的工作是纯化激素,使之符合标准。1921年11月,班廷和贝斯特在一次科学会议上报告了他们的发现。但是,在随后的活动中,麦克劳德作为系主任,在许多报告中得到了荣誉,1923年,当诺贝尔奖奖励这项成就时,授予的不是班廷和贝斯特,而是麦克劳德和班廷。班廷因为贝斯特不在内而大怒,麦克劳德想的却是柯里普的工作应该得到承认。因此,就像经常发生的那样,他们每人得到的40 000美元的奖金都与他们的同事作了再分配。胰岛素很快就投入生产,以满足医生的需要,这是第一次对糖尿病有效的新治疗方法。
微小的世界
传统上,生命科学中的许多问题都是由于医学需要而引起的,目的是让我们生存并且生存得好些。所以医学研究——通常都认为是一种“应用科学”——往往与理论进展齐驱并进,经常起到引导作用。在20世纪前半叶,和过去一样,或者更甚于过去,正是对健康的追求推动着对知识的追求。
18世纪90年代,詹纳引进了第一支疫苗,他把正在出牛痘的女孩皮肤上的水泡中的液体,接种到一个健康男孩身上。牛痘是一种类似于天花的疾病,但更为温和。可以说这是医学史上最为冒险的一次实验,他使该男孩与天花直接接触,好在那个男孩并没有染病。(但是,如果詹纳的设想不正确,这个男孩就会轻易死去。天花是一种致命的疾病,在大流行时,欧洲每三个人中就有一个死于天花)詹纳的实验成功了,这就首次导致一种有效的疫苗得以诞生,而詹纳成了英雄。
但是当时没有人确切地知道,为什么天花疫苗有效,或者是什么因素引起这种或者那种疾病。在大多数情况下,医生无能为力,只能处理症状,让疾病走完全程,并安慰那些死里逃生的人。
最后,巴斯德在19世纪60年代作出了重大突破,他提出了“细菌学说”,从而确认微小的生物体是引起传染性疾病的媒介。1876年,科赫发现了一种细菌——取名为芽孢杆菌蒽属,它是造成可怕的炭疽病的原因,这种病会杀灭整群的家畜,还会传播到人群中,2001—2002年间在美国发生的炭疽邮件就是一例。科赫的发现首次在疾病和微生物之间建立了明确的联系——微生物是如此之小,只有在显微镜的帮助下才能看见。
到了19世纪90年代,好几种细菌被识别并确定它们与某些疾病和传染病相关,还找到了消灭它们或者至少控制其传播的新方法,并引进到医院和外科手术中。但是还有一些疾病依旧难以解释,似乎更难对付。狂犬病就是其中之一。巴斯德推测,也许与之有关的生物体小到这样的程度,即使通过显微镜也难以看到。还有一种疾病叫花叶病也难以解释,这种疾病感染烟草植物。早在1892年就有人建议,这种病是由于能够穿过最细微的过滤器的某种东西引起的。
这时出现了一位荷兰植物学家名叫拜尔林克(Martinus Beijerinck,1851—1931),他是烟草商的儿子,受过植物学和化学两方面的训练。1895年,他做了一个实验。先从感染了花叶病的烟叶中挤出液汁,然后仔细检查其残液,希望找到所谓的细菌。但是他一无所获。他又仿照培养细菌的方法培养残液,但什么也没有培养出来。但是,如果健康植物接触到这一残液,就会感染上花叶病。如果没有细菌在场,那又是什么引起感染?他把残液经过滤器过滤,过滤器是如此精细,任何已知的细菌都会被它除掉。但是残液仍然感染健康植物。
拜尔林克想,也许疾病是由于某种毒素。但也不是,因为他发现疾病可以在植物之间相互传染——他的结论是,无论它是什么,但它一定是正在生长和繁殖的东西。
1898年,在经过反复的试验之后,拜尔林克发表了他的观察结果,宣布烟草花叶病是由于一种感染媒介引起,这种媒介并不是细菌,他称之为可过滤的病毒(virus,来自希腊语“毒”)。于是他发现了一系列传染媒介,后来证明是许多动植物疾病的根源,其中包括人类的黄热病、脊髓灰质炎、腮腺炎、水痘、天花、流行性感冒以及普通的感冒。但是,甚至又过了一代,生物学家仍然没有识破病毒的结构。
最后在1935年,美国生物化学家斯坦利(Wendell Meredith Stanley,1904—1971)作出了突破性的工作。他把大量已经感染疾病的烟草叶捣碎,然后采用结晶方法,这种方法曾用于其他蛋白质身上,从而证实烟草花叶病病毒确是蛋白质分子,最后他成功地获得了一组外形像针一样的精细晶体。他分离出这些晶体,发现它们的感染能力与病毒的感染特性恰恰吻合。
对于许多人来说,这恰恰证明,必须接受这样一个令人难以置信的信息:病毒是活的,难道不是吗?它们在细胞里可以自行复制——这是识别生命的关键标准之一。但是,斯坦利却像其他科学家结晶非生命化合物那样,居然结晶出显然是病毒的物质。这一新闻似乎使病毒置于生物与非生物之间的虚幻之地。这是一个混乱而又使人不安的思想。当人们试图对病毒进行归类时,争论一触即发。古老的关于什么是生命、什么不是生命的论战再次引发。
当20世纪40年代的研究进一步证实病毒既含有蛋白质,又含有核酸的事实时,故事又有了后戏。仅就核酸而言,很快就弄清楚,它可以改变菌株的某些物理特性。生物化学家第一次开始把核酸看成是遗传信息的可能携带者,我们将在第七章“追踪遗传学和遗传现象之踪迹”进行讨论。现在对病毒及其遗传现象的研究已经开始出现——这一趋势在第二次世界大战之后的20世纪下半叶将会产生更大的成果。
与此同时,20世纪上半叶,研究者更多关注微生物的生理机制,以及如何摧毁它们的生命功能,从而克服由于它们造成的疾病。在这一过程中,他们发现了大量一般意义上的生命功能。
埃利希和“魔弹”
埃利希曾这样宣称:“只要一个水管、一束火焰和一些吸墨纸,我就可以在一片空旷的地方工作。”然而,他要进行真正的思考,似乎还需要大量的矿泉水和雪茄烟,他烟不离口。确实,雪茄烟对于他的思维过程来说是如此重要,每当他外出时,不仅手中要拿着烟,还要藏一盒在衣袖里。
埃利希有时很难与人相处,因为他总认为自己是对的。每天早上他给助手们一叠卡片,写明这一天实验的详细指示,以此来考验助手们的耐性。如果违背了他的指示,就会遭受冷遇。
但是埃利希工作出色,由于这一性格,再加上作为一个实验家的才华和直觉,作为化学疗法的奠基人,他对科学和人类健康都作出了巨大的贡献。
当埃利希还是德国莱比锡大学医学院的年轻科学家时,就对苯胺染料的作用机制发生了兴趣(康米罗·高尔基和科赫在他之前就已对此产生兴趣),苯胺染料可以使各种微观结构更容易观察。还在学校时,他就发现了若干有用的细菌染色剂,他的学位论文就是关于这一课题的。但并不是每个人都相信他能够在这方面取得更大的进展。科赫有一天访问埃利希的学校,遇到了这位年轻的热心者,科赫后来宣称:“非常善于染色,但他永远通不过考试。”科赫错了,埃利希通过了。
还有,埃利希在1878年取得医学学位后,发现了一种给结核菌染色的好方法。这是科赫感兴趣的领域。这一成绩使他又一次受到科赫的注意,1882年至1886年之间,两人在一起工作,不幸的是,埃利希感染了轻微的肺结核,于是离开科赫到埃及去休养。
1889年,埃利希返回后与德国细菌学家贝林(Emil yon Behring,1854—1917)及日本细菌学家北里柴三郎(Kitasato Shibasaburo,1852—1931)一起工作,他们都和科赫合作过。1890年,埃利希在柏林大学获得了一个职位。此时,科学家已经对疾病的成因以及自然物质在血液里如何产生自然免疫力有了一些新的见解。就在同一年,1889年,北里柴三郎和贝林宣布了他们的发现:他们不断给动物注射少量不会致病的破伤风毒素,这时,在动物血液会产生一种物质(抗毒素),以中和注射的毒素。他们还发现,可以用这个办法从已经获得免疫力的动物身上取出其血液的液体部分(叫做血清),用于使其他动物获得免疫能力。这一简单的步骤可以用来预防疾病,否则,致命剂量的毒素或者细菌就会使动物致病。
与此同时,贝林、北里柴三郎和埃利希都在寻求治疗白喉的方法,这是一种致命的疾病,特别是儿童,一旦染上此病往往只有死亡。他们注意到,感染过白喉而又幸存下来的儿童在成年后似乎就不会再得这种病。显然在与疾病的斗争中,儿童的身体中产生了抗体,抗体保留在血液中,从而起到保护作用。但是用这种方法获得免疫力的风险太大。这三位细菌学家运用与对付破伤风相同的办法,埃利希则在剂量和治疗技术等方面继续工作,他们在1892年白喉流行期间,提炼出了新的白喉抗毒素,取得了成功。因为这项工作,提出这一思想的贝林获得了1901年诺贝尔生理学或医学奖。
就在他们对付白喉成功以后,埃利希与贝林吵了一架,北里柴三郎回日本去了。于是埃利希只得孤军备战。由于对白喉抗毒素工作的肯定。德国政府建立了一个研究所专门研究血清,让埃利希当所长。埃利希不仅长于实验研究,善于构思精湛的步骤,而且总在寻求更多的治疗方法。他迫切要知道白喉毒素是如何攻击人体;毒素抗体又是如何抵御毒素使它不致伤害人体细胞。他需要知道他看到的现象背后的化学机制,于是他回到早年曾有兴趣的染色剂问题:染色剂的价值在于它能使细胞结构清晰地显示出来,或者使细菌着色,以便在无色的背景下进行观察。对这一现象应该有一个化学解释。染色剂一定是与细菌中的某种物质结合到了一起,通常的结果是它杀死了细菌。也许这一现象可以用于对付细菌。实际上,也许可以找到一种染料,能够给有害的细菌染色甚至杀死,而不伤害人体的正常细胞。也许可以创造这种“魔弹”,以攻击细菌所栖居的宿主为靶子,找到寄生物并摧毁之。于是,化学疗法就诞生了。
埃利希开始寻找能够着色和杀死特殊靶标的染料,他发现了一种,称之为锥虫红,它可以用于杀死锥体虫——这是一种单细胞动物,可以引起多种疾病,包括昏睡病。
他一开始猜想,也许是锥虫红里面的氮原子干扰了寄生虫的新陈代谢过程,于是想到用砷的各种化合物进行试验,看看还能够找到什么样的“魔弹”。砷跟氮有许多共同特性,但是毒性强得多。所以这一方法看来是可行的。他让实验室里每个人都参加,普查他们所能想到的所有含砷的有机化合物——包括自然的和合成的。总共试了几百种。1907年,他们做到第606号,把它用于锥体虫,效果不大,于是就把它和所有其余的放到一边,继续往下做。
埃利希获得了1908年诺贝尔生理学或医学奖,是与俄国细菌学家梅契尼科夫(Ilyallich Mechnikov,1845—1916)分享的,奖励他们在免疫学方面的研究。但是事实上,埃利希最大的贡献还没有到来。
第二年,他的合作者之一,秦佐八郎(Hata Sukehachiro,1873—1938)在复查测试砷化合物有效性的技术时,偶然用到了第606号样品。让所有人都惊奇的是,尽管第606号对锥体虫没有特殊效果,他却发现它对引起梅毒的螺旋菌有很强的破坏力。埃利希听到合作者的报告激动万分,立刻进行验证,并且重新命名为“撒尔佛散”(salvarsan),于1910年宣布了这一发现。魔弹就这样被发现了,它被用于控制梅毒这一具有高度破坏力的疾病,这种疾病通常通过性交传播,通常归咎于妓女、不忠婚姻或者其他淫乱行为,这些都是被社会所唾弃的现象。受害者由于梅毒造成不育,最终导致瘫痪、神经错乱和死亡。埃利希把65 000单位的药剂免费分发给世界各地的医生,他相信根除这种病,要比从中获取收益更为重要。撒尔佛散(现在叫做胂凡纳明(arsphenamine))的发现标志着近代化学疗法的开始,标志着一类药剂开始问世,这类药剂实际上是一种合成的抗体,它能够寻找并且破坏侵袭的微生物,而不伤害患者或宿主。
埃利希常常说,他坚定地相信“四个大G”对成功的重要性。所谓“四个大G”是德语四个词Geduld,Geschick,Geld,Gluck的缩写,意即“耐性、能力、金钱和运气”。但是当人们祝贺他发现第606号药剂时,他只说了一句:“我在7年坏运气中,只一次侥幸遇到了好运气。”
评论却是低估了其中所涉及的巨大工作量,实际上,埃利希不仅是指挥者,也是身体力行的工作者。在1877年至1914年之间,埃利希发表了232篇论文和著作。再有,实验本身极其劳累,正如他的一位助手玛尔夸特(Marthe Marquart)所解释的:
“局外人不可能体会到在这些漫长的实验时间里有多大的工作量,实验必须重复又重复,连续几个月。人们常常说606是第606次实验,这是不正确的,因为606是样品的号码,和所有以前的样品一样,用它做了许多次实验。所有这些加在一起,工作量之大是难以想象的。”
埃利希提出的化学疗法所用的技术至今仍在不断地产生成果,他和他的合作者治疗昏睡病和梅毒的方法一直行之有效。直到20世纪30年代,又新添了两项突破性工作。
20世纪30年代中期,世界上所有实验室都在寻找能够更有效地对付细菌感染的染料或者其他化合物,许多私人医药公司纷纷建立自己的实验室,以便赢得这场竞争。在德国,多马克(Gerhard Domagk,1895—1964)成了法尔本(I.G.Farben)公司一间实验室的主任,在那里他和同事们开始致力于研究链球菌,这是一种厉害得能引起血液中毒的细菌。多马克开始用一系列新合成的染料进行各种试验,1932年,他偶然用到一种叫做百浪多息(Pro—ntosil)的橙红染料,在实验中治愈了老鼠的链球菌感染。这是一条激动人心的新闻,因为这类细菌比埃利希的梅毒螺旋菌还要小且更难制服。