1863年秋天，北方军队相继控制了孟斐斯以北密西西比河两岸的广大地区，孟斐斯以南则仍在南部军队手中。南军在密西西比河两岸修筑了维克斯堡和哈得孙堡这两个重要堡垒。在两个堡垒之间，紧挨着河东岸，是绵延100多英里的峭壁。南部邦联在这两个据点上沿峭壁设有坚固的工事，并配有大炮，居高临下控制着整个河面。
1863年冬天，格兰特挥师8万准备先攻下维克斯堡，把南北相连的南军从中拦腰斩断。维克斯堡易守难攻，它高出水面有200英尺，由约翰·彭伯顿将军坚固设防据守。如果从河上正面进攻，无疑于以卵击石。它的右侧是丛林密布、积水很深的亚祖河谷，谷内有无数纵横交错的河流和沼泽地。格兰特起初试图从右侧进军，穿过亚祖河谷的丛林和沼泽，从侧面包围维克斯堡。但大军在河谷内根本无法展开运动，格兰特用了几个月时间才发现，这个计不可行。
维克斯堡的左侧是重重山岭，但紧挨维克斯堡的地方有干燥地带，有着比较平坦的地势。格兰特一定要在维克斯堡以南沿密西西比河西岸进军，渡河进入干燥地带，绕到背后去攻打要塞才有可能成功。格兰特制定了一个大胆而冒险的作战方案，他派格里尔森上校率1万军队，长驱600英里穿过密西西比州心脏地带，一路上炸断桥梁，拆毁铁路，破坏交通。他又派薛尔曼沿田纳西州边界向南进军，吸引彭伯顿的注意力。同时，他率主力部队则沿密西西河西岸下行，在格兰德湾以南找到一个渡口。
1863年4月16日夜，天漆黑难辨，格兰特的舰队熄灭灯火，关掉引擎，悄无声息的沿河顺流而下，舰队已过大半时，要塞上的哨兵突然发现了。顿时，堡垒里枪炮齐发，弹如雨下，舰队也把马力开足，急速向前行驶。那些炮艇龟背形撞角舰和装有高大烟囱的内河轮船，在大炮的火光和熊熊燃烧的棉花包照耀下，猛力冲过那一座座炮台！密集的炮火穿过舰队，庆幸的是，只有一艘运输船被击毁，整个舰队安然无恙。
格兰特进入干燥地带，不等待后援，大胆地带着2万人就地获取给养，奔袭维克斯堡的背面。彭伯顿领兵出来迎击，格兰特将其击退。接着格兰特攻占了一个重要的铁路枢纽站，切断了彭伯顿与外部的联系。他随即又挥师追击彭伯顿。采用一系列巧妙的配合战法和运动战，一路攻袭前进，在三个星期内五次与敌人激战，兵力占优势的敌军被他战胜，他拔掉了维克斯堡外围的据点，最后把敌军团团围困在维克斯堡内。对维克斯堡的总攻在5月22日开始了。海军也赶来助战，北军从水上和陆上对维克斯堡进行猛烈炮击，轰隆隆的炮声一直响了47天，几乎摧毁了要塞上的所有工事。守军早已断粮，无食物充饥。7月3日，彭伯顿派人打着白旗出来，要求举行谈判。7月4日，彭伯顿交出了他的军队和“南部邦联的直布罗陀。”格兰特俘虏敌军2.9万人，是内战期间俘虏人数最多的一次。
7月9日，哈得逊堡投降。一个星期不到，一艘轮船从圣路易斯开来，直达新奥尔良，全程航行密西西比河，一路上没有受到敌人的袭击。南北两地的叛军被分割切断，北方越来越有利了。