司马睿即父位为瑯邪王。西晋末年，被封为安东大将军，总揽扬州一带军事，镇守建业。愍帝时，西晋的政治重心已经逐渐转移到建业来，并将建业改名为建康。
司马睿在西晋贵族中无甚威望，只有从洛阳带去的北方贵族才拥护他，建康的贵族根本瞧不起他。到任许多日子，连个前来拜望的人也没有。他与谋臣王导商量，怎样可以振大将军的威风。
王导是他从北方带过去的，是个很了不起的政治家。他有个堂兄叫王敦，在扬州当刺史，胸中很有韬略。王导把堂兄叫来一起商量。最后，王导想出了个主意，利用王敦的部队为仪仗，把建康人吓住。每年三月三，是建康人的重要节日。当地士绅和百姓都要到江边祈祷“求福消灾”。这天，王敦出动了大批人马鸣锣开道。从北方来的上百个官僚骑着高头大马招摇过市。然后是司马睿的豪华轿子和护卫的马队。这阵势把建康人给镇住了，士绅们纷纷跪在路旁迎接。
王导把南方士绅聚集到府衙，向他们宣扬瑯邪王两代的功德，更使建康人畏服。后来他又建议司马睿多挑几个南方士绅到军队、政府中任职。从此，司马睿在南方站住了脚。几个郡的人才都来投奔，南方的官僚的大力拥护，为东晋政权奠定了稳固的基础。
公元317年，在群臣的拥戴下，司马睿当上皇帝。国号仍然称“晋”，史称“东晋”。
与此同时司马睿明白自己这个偏安一方的朝廷，若没有王导兄弟的支持，是不可想象的。即位大典那天，他特地把他的龙床让出一半，对王导说：“请到御床上来，朕愿与您共坐，同享富贵！”
这句话吓得王导浑身是汗。他连忙跪下，口称“不敢”，并说：“皇上，您是太阳，我是太阳下面的草虫。草虫如果与太阳在一起，那它怎么享受阳光的温暖呢？”
司马睿称帝后，他封王导为尚书管理朝政。他封王敦为将军，总管江、扬、荆、湘、交、广六州军事。
朝政安定后，司马睿面临两大任务：一是赶紧想法赈济处在旱涝中的灾民，发展生产，与民休息；二是尽快挥师北伐，把被匈奴夺去的土地夺回来。但这时的东晋，偏安一隅的风气弥漫整个朝廷，竟对这两项非办不可的事不问不用。这时祖逖将军挺身而出。
公元313年，祖逖向司马睿上书，请求北伐。没有得到批准，理由是：他们刚刚在南方创业，政权还没有稳固，再者，在长安还有个晋朝的政府。意思是如果有了成绩，那算谁的？可是，在北方盼望北伐的呼声甚高，司马睿不得不考虑。于是他给祖逖一个豫州刺史的头衔，一千人的粮饷，三千匹布，要他自己招募人马北伐。
起初，祖逖和他的同僚只带着亲族、家丁几百人过江，后来才募到了几千人。因为他的北伐顺应民心，很快就取得了很大的成绩。他打垮了匈奴将军石勒，收复了黄河以南的大片土地。
祖逖的胜利，引起了司马睿的嫉妒，怕祖逖功劳大了威胁他的政权，于是他急派亲信戴渊为征西将军，专门对祖逖掣肘，使祖逖无法顺利进军。公元321年9月，忧愤成疾的祖逖病死军中。
司马睿的注意力倾注在政权上，他不甘心“与王共天下”的局面，起用刘隗、刁协，与他们暗中商量除掉王氏兄弟。这正像以卵击石，怎么能成功呢？王敦立刻起兵进驻建康，击败刘隗后，捉住刁协并且杀掉。司马睿吓得魂不附体，赶紧去求王导，在王导的劝解下，凶悍的王敦才退回他的驻地武昌。
司马睿见奈何不了王氏兄弟，愁病交加，自知不久，就把太子托付给了太傅司徒苟组，希望他能对王家有所钳制。可是，苟组竟死在了他的前头。
其实，这就是司马睿的不明，王导虽与王敦是堂兄弟，但他是个忠臣。只要有他在，政权就仍旧姓司马。
公元322年，司马睿怀着满腔愤恨死去。